第4章抗焦虑药和镇静催眠药

中枢神经系统药理学徐江平CNS细胞学基础•神经元：中枢神经系统的基本结构和功能单位。其主要功能是传递信息，包括生物电信息和化学信息。•神经胶质细胞：填充神经元间的空隙，支持和绝缘作用，维持神经组织的内环境稳定。•神经环路：对大量繁杂信息进行处理和整合。•突触与信息传递：神经元之间或神经元与效应细胞之间的信息传递。突触的结构乙酰胆碱（Ach）脑内Ach的合成，贮存，释放，与受体相互作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。中枢Ach主要涉及觉醒，学习、记忆和运动调节。绝大多数是M受体，N受体占不到10%。GABA(γ-氨基丁酸）GABA受体主要分为GABAA和GABAB两型。GABAA型受体与烟碱受体相同，是化学门控离子通道受体家族的成员，为镇静催眠药和一些抗癫痫药的作用靶点。GABAB受体则与毒蕈碱型受体一样，同属G蛋白耦联受体家族。兴奋性氨基酸•谷氨酸（Glu）是脑内主要的兴奋性神经递质。•脑内50%以上的突触是以Glu为递质的兴奋性突触。•Glu受体分类：NMDA受体；AMPA受体；KA受体；mGluRs；谷氨酸通路去甲肾上腺素多巴胺•多巴胺的合成与代谢酪氨酸（食物摄取）多巴（Dopa）多巴胺（Dopamine，DA）DOPAC＋HVA酪氨酸羟化酶Dopa脱羧酶单胺氧化酶（MAO,COMT)多巴胺5-羟色胺•主要集中于脑桥，延脑中线旁的中缝核群。•5-HT1受体•5-HT2受体•5-HT3受体•5-HT4-7受体组胺参与饮水，摄食，提问调节，觉醒和激素分泌受体分类及结构：H1,H2,H3受体H1,H2受体是G蛋白耦联受体神经肽•与经典神经递质的合成，贮存，释放，及受体相互作用及灭活方式都不同。•其合成受基因DNA模板的控制，经转录成mRNA在核糖体翻译（见后）。•有各自的受体及不同的受体亚型。中枢神经系统药物作用的靶点•递质的合成，储存，释放和灭活如：对氯苯丙氨酸阻断5-羟色胺的合成；利血平干扰突触前囊泡内单胺类递质的储存来耗竭突触前的递质；•突触后受体如：阿片类药物的激动作用；氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体；•中枢神经系统药物作用的选择性递质的分布有一定的特异性中枢神经系统药理学特点•分类：中枢兴奋药和中枢抑制药•绝大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化。研究药物对递质和受体的影响是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。•少数药物只影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。中枢神经系统药理学概论;全身麻醉药;抗焦虑和镇静催眠药;抗癫痫及抗惊厥药;治疗中枢神经系统退行性疾病药;抗精神失常药;镇痛药（解热镇痛药）涉及章节抗焦虑药和镇静催眠药AnxiolyticsandSedative-hypnotics概述:焦虑症是一种急性阵发性的神经官能症(Neurosis)，发作时患者自觉恐惧、紧张、忧虑，并伴有心悸、震颤、出汗等。快动眼时相(rapideyemovementsleep,REM)特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep特点：由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep,SWS），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。非快动眼时相(nonrapideyemovementsleep,NREM)觉醒与催眠觉醒(wakingstate)SWSREMREMSWSSWS:80-120minREM:20-30min做梦PhysiologicalsleepPharmacologicalsleep*长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾。NREM约80-120分，REM20-30分，相互交替，一昼夜发生4-5次，越往后REM越长REM缩短/SWS缩短*NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长传统的镇静催眠药：属广泛性中枢抑制药：镇静催眠嗜睡抗惊厥呼吸麻痹死亡ComaAnesthesiaHypnosisSedationCNSeffectsDrugADrugBIncreasingsedative-hypnoticdose抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史年代抗焦虑催眠1950前巴比妥类巴比妥类1960甲丙氨酯格鲁米特,水合氯醛等1970苯二氮卓苯二氮卓,水合氯醛等1980后丁螺环酮苯二氮卓第一节苯二氮卓类结构与构效关系药理作用：本类药物小剂量(不引起镇静)就有抗焦虑作用。1.抗焦虑2.镇静催眠作用稍大剂量是镇静催眠作用，能阻断刺激脑干网状结构引起的觉醒脑电波。不缩短REM时相，故停药后无反跳现象；不引起全身麻醉，副作用小。3.抗惊厥、抗癫痫癫痫持续状态、小发作首选药。临床用于癫痫及小儿高热、破伤风、惊厥、子痫和药物中毒所致的惊厥。4.中枢性肌松作用其作用机制主要是对脊髓多突触反射的抑制。小剂量地西泮能抑制延脑网状结构对脊髓运动神经元反射的易化；较大剂量则直接抑制脊髓多突触反射。5.暂时性记忆缺失较大剂量时,常用作心脏电击复律和各种内窥镜检查前用药.1.苯二氮卓类的作用机制与GABA的代谢或作用有某些关系。苯二氮卓类与GABA有相似的效应，但并不是真正的GABA拟似剂。作用机制作用机制:2.GABA-RA与Cl-通道相偶联，受体兴奋时,Cl-通道开放,突触后膜电导加大,产生超极化,出现突触后膜的抑制效应。3.BDZ-R与GABA-RA都位于GABA能神经末梢的突触后膜上。苯二氮卓类与其受体结合后，抑制了GABA调控蛋白的作用，使GABA-RA暴露，受体敏化，GABA更易与其受体结合而产生中枢神经系统抑制作用。4.BDZ-R的分布与数量：大脑皮层边缘系统中脑脑干,与GABA-R分布一致。Agonist：苯二氮卓类药物如地西泮等，亦称经典激动剂。Antagonist:flumazenil,拮抗benzodiazepines的作用。体内过程苯二氮卓类药物口服吸收良好，i.m.吸收缓慢，需快速显效时，应i.v.。安定普拉西泮氯硝西泮（无活性）去甲安定＊奥沙西泮＊结合反应尿排出氟西泮羟乙基氟西泮＊去羟氟西泮＊阿普唑仑，三唑仑α-羟基代谢物＊劳拉西泮部分BDZ类药物体内转换过程（＊为活性代谢产物）临床应用1.抗焦虑:地西泮与氯氮卓已逐渐少用,而短效的阿普唑仑使用在上升。2.催眠:短效的三唑仑使用较多。3.抗惊厥:氯硝西泮已被FDA作为抗癫痫药长期使用。4.治疗酒精戒断综合征:BDZ是首选.5.与抗精神病药联合用于治疗精神病6.抗抑郁:阿普唑仑不良反应1.治疗剂量一般副作用小而少2.大剂量偶致共济失调3.过量急性中毒出现运动失调，语言含糊不清，肌无力，甚至昏迷及呼吸抑制。4.滥用或大剂量长期服用安定可产生耐受性、习惯性及成瘾性；突然停药可发生戒断症状。中效——硝西泮（nitrazepam）特点：口服吸收好，30分起效，维持睡眠6～8小时；醒后无明显后遗效应;兼抗癫痫作用短效——三唑仑（triazolam)特点：吸收快，口服后15～30分钟入睡，临床用于各种类型失眠。长效——氟西泮（flurazepam）特点：与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代谢物(去烷基氟西泮）有活性，作用持久（t1/240-100h）同类药物氟马西尼（flumazenil）人工合成的BDZ受体拮抗剂，与BDZ类竞争性拮抗高亲和力结合部位（BDZ受体）,而本身单独用药无明显药理作用。临床上用于BDZ类过量引起的中枢深度抑制。作用持续时间30～60分钟。三唑仑（triazolam，三唑安定、酣乐欣）BDZ类中代谢最快、作用最强的药物;速效、强效、极少蓄积为突出优点。临床上广泛用于各种各型的失眠。新型苯二氮卓受体激动剂NCH3NCH3CH2N(CH3)2ONNNNNONNOCH3NNNNOOClZolpidemZaleplonZopiclone唑吡坦扎来普隆佐匹克隆水合氯醛(Chloralhydrate)即氯醛的水合物，氯醛为乙醛的三氯衍生物。氯醛的中枢神经系统抑制作用大于乙醛，但氯醛不稳定，故用其水合物(在肝脏中还原成中枢神经系统抑制作用更强的三氯乙醇)。其他镇静催眠药水合氯醛本药用于临床已有100多年的历史，现仍不失为一种安全有效的催眠药，催眠作用确实。临床上主要用于顽固性失眠及对其它催眠药效果不佳的患者，也可用于子痫、破伤风，以及小儿高热等致惊厥。一般口服，用10％溶液，15分钟起效，维持4－6小时。优点：不缩短异相睡眠时相，醒后精神清晰，无后遗作用。缺点：味道不好，久用可耐受及成瘾；对胃肠有刺激性，对心脏有抑制作用。水合氯醛丁螺环酮(Buspirone)是近二十多年来发展的非苯二氮卓类抗焦虑药。经多种动物试验和临床研究已证明本品具有良好的抗焦虑作用.抗焦虑效应与BDZ相近，但两者有以下区别:1.丁螺环酮在解除病人焦虑状态时不产生显著的镇静、催眠或致遗忘等症状，不增强也不拮抗其他抗焦虑药的催眠作用。2.丁螺环酮与BDZ类之间无交叉耐受性，不能消除BDZ类的戒断症状，故在开始应用本品时BDZ类应逐渐减量到停药。丁螺环酮3.丁螺环酮抗焦虑作用不直接影响GABAA受体，多数认为是通过激活CNS突触前5-HT1A受体，降低5-HT释放量。其对中枢DA受体和2受体的拮抗作用也可能参与其抗焦虑作用。此外本品尚有抗抑郁作用。丁螺环酮本品口服吸收快而完全，约0.5-1h达Cmax，首过消除明显，t1/2为2-4h。不良反应有头晕，头痛，视物模糊及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。丁螺环酮同类药物有坦度螺酮。Agomelatine,thefirstmelatonergicantidepressant新型抗抑郁药阿戈美拉汀Thefirstmelatonergicantidepressant,presentsaninnovativereceptorprofileandmodeofaction.Valdoxanisamelatonergicagonist(MT1andMT2receptors)and5-HT2Cantagonist.Valdoxanresynchronizescircadianrhythmsinanimalmodelsofcircadianrhythmdisruption.中枢兴奋药Coffine的药理作用：拮抗脑腺苷2A受体（A2A-R），对抗腺苷的中枢抑制效应。为什么Coffine的兴奋效应强于茶碱？Coffine的生物利用度明显高于茶碱，且能透过BBB。AmodeloftheGABAAreceptor-chlorideionchannelmacromolecularcomplex.GABABDZCl通道－Cl-1GABAGABAA受体及Cl离子通道GABAA受体及Cl离子通道复合物：1GABA结合位点BDZ结合位点－112通道开放频度增加，每次时间不变增加GABA与结合部位的亲和力