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第4章镇痛药和镇咳祛痰药镇痛药与解热镇痛药镇痛药又称麻醉性镇痛药，是作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，有极强的镇痛作用，主要用于手术后、创伤烧伤后疼痛及各种急症疼痛。大多数此类药物极易成瘾，属麻醉药品管理范围。如吗啡、可待因等。作用机制：通过与体内的阿片受体结合,减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。解热镇痛药是一类解热、镇痛、消炎作用的药物。镇痛作用主要在外周神经，对轻、中度、慢性钝痛效果显著，如头痛、牙痛、关节痛等。属此类药品的有阿司匹林（乙酰水杨酸）、扑热息痛（对乙酰氨基酚）等。作用机制：通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成而达到解热、镇痛、消炎作用。疼痛是许多疾病的常见症状，是与组织损伤相关联的不愉快的感觉和情绪体验，兼有生理和心理因素。疼痛使病人感觉痛苦，还会引起血压下降、呼吸衰竭，严重的还可导致休克。疼痛的产生：疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(P物质),该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内。4.1镇痛药(Analgesics)疼痛的利与弊：利：保护性警觉技能；利于诊断弊：使人感觉痛苦；生活质量下降；血压降低；呼吸衰竭甚至危及生命很多情况下需要镇痛治疗。镇痛药(Analgesics)是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉中枢的药物。感觉神经元末梢上存在阿片受体，镇痛药通过与体内的阿片受体(Opioicreceptor)结合,减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。多数镇痛药同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，并产生耐药及成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性镇痛药（或成瘾性镇痛药），受国家“麻醉药物管理条例”的管理。镇痛药分类：1.吗啡类镇痛药(吗啡及吗啡代用品):吗啡可待因(甲基吗啡)狄奥宁(乙基吗啡)海洛因(二乙酰基吗啡)2.合成镇痛药:盐酸哌替啶(度冷丁)去痛定阿托品(解痉药)盐酸美散痛3.内源性阿片样肽类镇痛物质吗啡是阿片中的一种主要生物碱成分，具有强的镇痛活性。阿片中其它成分尚有可待因、蒂巴因(Thebaine)。4.1.1吗啡类镇痛药(吗啡及吗啡衍生物):4.1.1.1吗啡左旋体吗啡的性质：①酸碱性：吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。②稳定性：3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。应避光保存。N-氧化吗啡③吗啡在酸性水溶液中加热，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)。具有催吐作用。阿扑吗啡具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。红色吗啡有多种颜色反应吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显蓝紫色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。吗啡具有镇痛、镇咳、镇静作用，主要用于抑制剧烈疼痛。最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸中枢。4.1.1.2吗啡的构效关系：17位的叔胺氮原子是影响镇痛活性的关键基团，不同取代基的引入，可使药物对阿片受体的作用发生逆转，由激动剂变为拮抗剂。修饰3-位酚羟基、6-位醇羟基以及7~8位双键得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。对吗啡的结构进行简化改造发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为：吗啡烃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类（苯基丙胺类）其它类4.1.2合成镇痛药4.1.2.1.吗啡烃类吗啡化学结构中去掉4，5-醚键(D环)后的母环为吗啡烃。混合的激动-拮抗剂4.1.2.2.苯吗喃类在吗啡烃结构基础上进一步简化得苯吗喃类，也称苯并吗啡烷类。（去掉D环、C环）镇痛新4.1.2.3.哌啶类（去掉D、C、B环，保留A、E环的类似物）哌啶类合成镇痛药又可分为4-苯基哌啶类（例如哌替啶）和4-苯氨基哌啶类（例如芬太尼）。4-苯基哌啶类哌啶环的甲基若改用较大的基团取代，镇痛效力大为增强已弃用镇痛效果与吗啡相当镇痛效果是吗啡5倍4-苯氨基哌啶类强效镇痛药，手术中辅助治疗。4.1.2.4.氨基酮类（苯基丙胺类）盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐开链结构的镇痛药。（只保留苯环和碱基）4.1.2.5.其他类（强痛定）镇痛药物的构效关系：大多数镇痛药结构中都可以找出与吗啡结构有着共性的部分：分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了3点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要有以下结构特点：①具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和，②具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，③碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。药物受体盐酸哌替啶(PethidineHydrochloride)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐又名度冷丁(Dolantin)，用于各种剧烈疼痛。构象：代谢：作用：盐酸哌替啶合成：4.1.3内源性镇痛物质1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。1975年从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽：Tyr-Gly-Gly-phe-Leu亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)内源性配体其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如β-内啡肽(β-endorphin)为31肽，以及β-内啡肽的多种生物活性片断，α-内啡肽（1-16片段）、γ-内啡肽（1-17片段）、δ-内啡肽（1-27片段）。强啡肽(Dynorphine)为17肽，这些内源性阿片样物质统称内啡肽。脑啡肽、内啡肽及其它阿片肽的发现为寻找新型镇痛药提供了新的方向。疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内。感觉神经元末梢上存在阿片受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内。镇痛药的作用拟似脑啡肽。【作用机制】4.2镇咳祛痰药咳嗽和咯痰是呼吸系统常见症状。通常由感染性炎症、变态反应等疾病引起，镇咳祛痰药可缓解或消除症状。咳嗽是呼吸系统的一种保护性反射活动，可促进呼吸道内的积痰和异物排除，保持呼吸道畅通，因此，痰液较多，痰液粘稠的病例一般不宜应用镇咳药，以免痰液滞留造成支气管阻塞，甚至窒息。但剧烈而频繁的咳嗽，特别是刺激性干咳，严重影响生活和休息，或引起其他并发症者，需要应用镇咳药。4.2.1镇咳药镇咳药可以抑制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。按其作用机制可分成两类：中枢性镇咳药——抑制咳嗽中枢如：磷酸可待因、福尔可定外周性镇咳药(末梢性镇咳药)——抑制咳嗽反射感受器、传入或传出神经任何一环节如：枸橼酸喷托维林中枢性镇咳药，激动延脑咳嗽中枢神经细胞阿片受体，抑制咳嗽中枢，镇咳作用强、快，为吗啡1/4，是标准镇咳药；用于各种剧烈干咳，尤其适用于胸膜炎干咳伴胸痛者；不宜用于痰粘稠而量多及呼吸道不畅通的病人；长期应用有成瘾性，不可滥用。磷酸可待因（codeine）（甲基吗啡）左旋光性可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因镇痛作用为吗啡的1/10，主要用作镇咳药。枸橼酸喷托维林（pentoxyverine）又名咳必清，枸橼酸维静宁。为人工合成镇咳药。对咳嗽中枢有直接抑制作用，兼有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用，反复应用无依赖性。吸收后还轻度抑制支气管内感受器及传入神经末梢，并可解除支气管平滑肌痉挛，减低气道阻力。适用于上呼吸道炎症引起的干咳，禁用于多痰病例。4.2.2祛痰药（expectorants）药物祛痰机制：刺激呼吸道黏膜，增加分泌，使痰液变稀易于咳出；或通过使粘多糖纤维分解和断裂，使痰粘稠度降低而易于咳出。药物减少咳嗽和缓解呼吸困难，也有助于控制继发感染。分为：恶心性祛痰和粘痰溶解药。祛痰药指帮助痰液排出的药物。祛痰药化学名：N-甲基-N-环已基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐；又名盐酸溴已胺结构特点：N-环已基、3，5-二溴苯甲胺溶解性：水微溶、溶于冰醋酸稳定性：对光稳定，熔融分解，避光保存代谢：活性代谢物胺溴索；应用.HClNCH3NH2BrBr**盐酸溴已新恶心性祛痰药（黏痰调节剂）：粘痰溶解药（黏液调节剂）：盐酸溴己新