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1第二篇化学治疗药物一、目的要求了解化学治疗的概念、发展史。掌握化学治疗的常用术语，化疗药物的作用机理，病原体的耐药性产生、机理和预防措施。二、教学时数1学时三、教学内容化学治疗的概念、简史。药物-病原体-宿主三者间的关系。抗菌药、抗生素、抗菌谱、杀菌药、抑菌药、最小抑菌浓度、最小杀菌浓度、抗菌药物后效应，抗菌作用协同及拮抗、化疗指数、耐药性的概念。细菌的结构和功能。抗菌药的作用机理：抑制细胞壁合成(细胞壁合成简介，作用于各环节的药物)抑制细胞蛋白质合成(蛋白质合成简介，不同药物的作用环节)影响细胞膜功能，如多粘菌素，制霉菌素和二性霉素B影响叶酸代谢或其他关键物质代谢。影响核酸合成。细菌抗药性的严重性，类型，机理及预防。第六章β-内酰胺类抗生素一、目的要求掌握β-内酰胺类抗生素的基本结构，青霉素和头孢菌素作用机制，抗菌谱和适应症不良反应及注意事项。青霉素G、抗青霉素酶青霉素及广谱青霉素的特点，熟悉三代头孢菌类的代表药及其2特点。二、教学时数3学时三、教学内容1.β-内酰胺类抗生素是具有β—内酰胺环的一类抗生素，包含青霉素和头孢菌素和其它β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是其功能基团。2.青霉素G钠盐或钾盐粉末在室温下稳定，但水溶液极不稳定，可分解失效并可生成青霉素裂解酸及青霉烯酸。青霉素G是一种抗菌谱较窄的杀菌性抗菌素，对G+菌，G-球菌，螺旋体及放线菌有效，其抗菌机制在于其与青霉素结合蛋白结合后，抑制细菌的转肽酶，阻断多糖肽链的交叉连结，抑制细胞壁的合成，并触发细菌自溶素活性，促进菌体的自溶而死亡。头孢菌素的作用机制与青霉素G相似，只不过其结合青霉素结合蛋白质的数目和结合力不同。青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强，不受脓液和坏死组织的影响，但对G-杆菌作用差。有些细菌可对青霉素产生抗药性。抗药性可因细菌产生了可以破坏β内酰胺环的β-内酰胺酶，PBPs数目的改变、对药物的亲和力降低或细胞壁内的自溶酶不被激活等原因。青霉素G钠，钾在酸性环境中不稳定，不宜口服给药。肌内注射吸收好，广泛分布于体液和组织，但不易通过血脑屏障和细胞膜。几乎不被代谢，主要由肾小管主动分泌排泄，t1/20.5～1.0小时。普鲁卡因青霉素G和苄星青霉素t1/2长，但浓度低。青霉素G主要用来治疗敏感病原体引起的感染。3过敏反应，特别是过敏性休克是青霉素类的不良反应。其原因是青霉素的降解产物。因此在用青霉素制剂前要做皮肤试验，阴性反应者可用，但要于注射后观察20分钟。发生过敏性休克要立即抢救，包括im或静脉注射肾上腺素，吸氧，输液，给肾上腺皮质激素。3.口服不耐酶青霉素有青霉素Ⅴ、非奈西林、丙匹西林等，抗菌作用弱，用于轻度感染。抗青霉素酶青霉素为人工半合成品，如双氯西林、氟氯西林、氯唑西林、苯唑西林等，主要用于耐药的金葡萄球菌的感染。广谱青霉素抗菌谱广，但不耐酶。氨基青霉素有氨苄西林、阿莫西林等，可口服吸收，它们对G-杆菌如伤寒、副伤寒有效；羧基青霉素素有羧苄西林、替卡西林在酸性环境中不稳定。对变形杆菌、绿脓杆菌有效；酰脲类青霉素有美洛西林、哌拉西林、呋苄洛西林、阿洛西林等抗菌谱最广、抗菌作用最强是治疗G-杆菌严重感染的重要药物。4.头孢菌素为以7氨基头孢烷酸为主核接上不同侧链而制成的半合成抗生素，含有β内酰胺环，作用机制同青霉素。目前已有四代头孢菌素，第一、二、三代的抗菌特点，临床应用及毒性各有特点，总地说来，对G+菌作用依次减弱，对G-作用依次增强，对β-内酰胺酶的稳定性依次增强，肾毒性依次减弱。第三代头孢菌素可透过血脑屏障。第四代头孢菌素对G-菌作用更强，对G＋菌作用较第三代强头孢菌素与青霉素可有部分交叉过敏反应。5.其他β-内酰胺类抗生素头霉素类如头孢西丁抗厌氧菌作用强，用于需氧和厌氧菌的4混合感染。碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南有广谱、强效、耐酶、抑酶诸特点，但亚胺培南可被肾小管去氢肽酶破坏，合用西司他丁抑制去氢肽酶则效果好。单环类如氨曲南和芦莫南含β-内酰胺，与青霉素无交叉过敏性，耐酸，低毒，对G-需氧菌作用强大。拉氧头孢、氟氧头孢属氧头孢烯类，广谱，不诱导β-内酰胺酶。克拉维酸为β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，活性低。第七章大环内酯类、林可霉素类及万古霉类一、目的要求掌握大环内酯类抗生素的特点，红霉素的抗菌作用、体内过程、应用及不良反应。掌握林可霉素类抗生素的抗菌作用、体内过程、特点、主要用途及不良反应。了解其它大环内酯类抗生素、万古霉素类的特点。二、教学时数1学时三、教学内容1.大环内酯类抗生素包括红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，它们对大多数G+菌、厌氧菌，G－菌如嗜血杆菌抗菌作用强大，对军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体、弓形体和非典型分支杆菌效果良好，对耐β-内酰胺酶葡萄球菌和耐甲氧西林的金葡菌也有效。它们与50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA移位而抑制蛋白质合成。主要用于上述敏感病原体引起的感染。5红霉素不耐酸，口服吸收少，其它各种红霉素口服吸收，新大环内酯耐酸，生物利用度高，血药浓度和组织细胞内药浓度高；食物降低红霉素和阿奇霉素吸收，但促进克拉霉素吸收。吸收后分布迅速而广泛，红霉素主要由肝代谢，克拉霉素的代谢产物仍有活性，阿奇霉素不被代谢，红霉素、阿奇霉素经胆汁排泄，存在肝肠循环；克拉霉素及其代谢产物由肾排泄。不良反应主要有胃肠症状、肝损害、耳毒性和心脏毒性。细菌对大环内酯耐药，同时对林可霉素、链阳霉素耐药，称MLS耐药。耐药可因细菌产生灭活酶、菌体内药物浓度低、改变靶位，后者因位于质粒或染色体上甲基化结构基因介导的甲基酶可甲基化50s亚基的23srRNA上的一个腺嘌呤残基，使药物与50s亚基亲和力降低而耐药。2.林可霉素类林可霉素类有林可霉素和克林霉素。它们与50s亚基结合，阻断转肽作用和mRNA移位，并能清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。对G+球菌和多数厌氧菌作用强。林可霉素口服吸收受食物影响，克林霉素口服吸收不受食物影响，它们穿透能力强，分布广泛，可进入骨、关节、脑脊液外的组织；由肝代谢，经胆汁、肾排泄。主要用于厌氧菌感染如化脓性骨髓炎、关节炎；与它药合用可治疗弓形体脑炎、卡氏肺囊虫肺炎。过敏和腹泻是其主要不良反应，偶见肝损害及骨髓抑制。3.万古霉素类万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁对G+菌，特别是球菌有6强大的杀菌作用。与细菌接触后很快进入细胞膜内与胞壁粘肽合成的前体二糖五肽未端的D-丙氨酸的羧基结合，干扰甘氨酸五肽的参入，使粘肽合成所需的二糖十肽不能生成而阻碍细胞壁的合成，并抑制胞浆中RNA合成。万古霉素类可诱导细菌产生耐药性，耐药菌株有VanA、VanB和VanC三型。万古霉素对耐药金葡萄菌、厌氧菌有效，也用于耐青霉素、耐头孢菌素的G+菌感染或对青霉素、头孢菌素过敏的患者。万古霉素可引起过敏反应、耳、肾毒性及恶心呕吐、眩晕、血栓性静脉炎。第八章氨基环醇类抗生素和多粘菌素一、目的要求了解氨基环醇类抗生素的分类。掌握氨基糖甙类抗生素共性及常用药物链霉素、庆大霉素、卡那霉素及其衍生物妥布霉素、阿米卡星、奈替米星的特点。了解氨基环醇类抗生素的发展状况及大观霉素、多粘菌素的作用和应用。二、教学时数1学时三、数学内容1.氨基环醇抗生素，包括氨基糖苷类抗生素及非氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素由氨基环醇和氨基糖组成，性质稳定，解离度大，口服不易吸收，但肌内注射吸收快而完全；主要分布于细胞外液，肾皮质和内耳内外淋巴液内药物浓度很高；主要由肾小球滤过排泄。系杀菌剂，仅对需氧菌有效，具有抗菌后效应、7首次接触效应，杀菌速率和杀菌时程有浓度依赖性，在碱性环境中抗菌活性强。抗菌机制：影响70s始动复合物形成；诱导30s亚基错读mRNA密码，生成无功能蛋白质；阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，使肽链不能释放，70s核蛋白体不能解离，耗竭核蛋白体。细菌产生钝化酶、改变膜通透性和靶位而耐药。主要不良反应为耳毒性和肾毒性，卡那霉素、阿米卡星、巴龙霉素和新霉素易产生耳蜗毒性，奈替米星、庆大霉素、链霉素易产生前庭毒性，肾毒性大小依次为新霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素。耳肾毒性与其选择性分布有关。神经肌肉接头阻滞见于腹膜内、胸膜内给药，偶尔见于静脉、肌内给药或合用肌松药、全麻药时，与阻断Ach释放有关，钙制剂和新斯的明可对抗之。过敏反应也可发生。链霉素是常用的氨基糖苷类抗生素。对G-、G+菌以及结核杆菌有杀菌作用，首选用于治疗土拉菌病、鼠疫，也用于多耐药结核病，与青霉素合用治链球菌等引起的内膜炎。易发生变态反应，前庭反应较耳蜗反应常见，可致神经肌肉阻滞，肾毒性少见。卡那霉素与链霉有多方面相似，但作用较强，现用于抗结核，耳毒性、肾毒性也较大。庆大霉素对G-杆菌如绿脓杆菌作用强，也与青霉素类治疗G+球菌感染，但无抗结核菌作用，致耳毒性、肾毒性较链霉素重。避免与β-内酰胺类抗生素在同一容器内用。妥布霉素对绿脓杆菌作用强于庆大霉素，对葡萄球菌有效。耳、肾毒性较庆大霉素轻。西索米星与庆大霉素类似而无优点而少用。阿米卡星抗菌谱最广，对绿脓杆菌金黄色葡萄球菌作用强但8较庆大霉素弱。对多种钝化酶稳定，与β-内酰胺类抗生素有协同作用是其优点，耳蜗毒性大于庆大霉素，前庭损害少见，肾毒性较低。奈替米星抗菌谱广，抗绿脓杆菌和金葡萄菌作用强大，对多种钝化酶稳定，与β-内酰胺类抗生素也有协同作用，耳、肾毒性低。新霉素的耳、肾毒性很大，禁用于全身，局部用于黏膜皮肤感染，口服用于肠道感染、消毒和肝昏迷。非氨基糖苷类氨基环醇抗生素大观霉素(Spectinomycin)为抑菌剂，可与30s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。主要用于淋球菌感染。不良反应较小。2．多粘菌素系多肽类抗生素，对G-菌作用强大。其亲脂部分可与膜磷脂的亲水部分结合，而亲水部分可与膜上外露的磷酸根结合，从而可使细菌失去选择性通透性而死亡。用于G-菌引起的严重感染，对肝肾毒性大，现已少用。第九章四环素类及氯霉素一、目的要求掌握四环素、氯霉素抗菌活性、作用机制、药动学、临床用途、不良反应及注意事项。二、教学时数1学时三、教学内容1．四环素类四环素类有四环素、土霉素、多西环素和米诺环素，它们具有共同的氢化骈四苯核，系两性物质，在酸性水溶液中稳定，可以和多价阳离子结合。抗菌谱广，可与细胞核蛋白体30s亚基结合影9响始动复合物的生成，并抑制氨酰基tRNA与50s亚基上的A位结合，阻断蛋白质合成。这一作用对真核细胞和原核细胞都有影响，但对细菌有选择的毒性，因为细菌细胞膜上有依赖能量的转运系统而真核细胞则无，使四环素能容易穿过细菌细胞膜。当细菌突变失去这种主动转运机制后则对四环素产生抗药性。四环素类由于可与多价离子络合，除多西环素外，食物和药物可影响其从胃肠吸收；吸收后分布广，可进入骨、牙组织、胎儿体内及乳汁，除米诺环素外均难进入脑脊液；在肝内代谢，由胆汁和尿排泄，其中多西环素多以代谢物或螯合物经胆汁排入小肠，对肠道菌影响小。四环素类抗菌谱广，对立克次氏体，衣原体、支原体感染有效，对其他细菌引起的感染也有效，多西环素和米诺环素较四环素作用强，。四环素类可致二重感染、肝毒性、影响骨骼牙齿的正常发育和前庭功能等。2．氯霉素氯霉素系中性，稳定的硝基苯衍生物。抗菌谱广，对G-菌作用强于G+菌，对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体也有效；它与菌体70srRNA的50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，妨碍菌体蛋白质合成，对哺乳动物骨髓细胞线粒体的蛋白合成也有影响。氯霉素口服易吸收；分布广泛，易于进入脑脊液、眼组织和发炎化脓组织，60%药物与血浆蛋白结合；在肝内代谢，由肾排泄，尿中浓度高。临床用于治疗伤寒副伤寒、流脑、其他化脓性脑膜炎及敏感病原体感染、。10对骨髓的抑制较常见，另外也可致二重感染、灰婴综合症。第十章人工合成的抗菌药一、目的要求掌握喹诺酮类的作用及用途。掌握磺胺类药物的抗菌作用特点，体内过程与作用的关系，适应症及临床应用。掌握甲氧苄氨嗜啶的抗菌作用特点，增强磺胺药作用的机制和意义。了解硝基呋喃类作用和用途。二、教学时2学时三、教学内容1.喹诺酮类为4-喹诺酮衍生物