第五讲失眠及其药

第五讲失眠及其药物治疗与进展背景资料睡眠病症是一个没有得到充分重视和良好解决的公共卫生问题。全球约有27%的人遭受睡眠症的困扰。中国约有3亿成年人患有失眠和睡眠过多等睡眠障碍。生活节奏加快，工作压力增大，竞争激烈……第一节睡眠与健康睡眠一、睡眠的重要性消除疲劳、恢复体力保护人脑，恢复精力增强免疫，康复机体促进发育美容二、睡眠的分期目前国际上通行的睡眠分类方法，就是按照脑电图的变化来分的。一般将睡眠分为“无（或非）快动眼睡眠”（none-rapideyemovementsleep,NREM）和“快动眼睡眠”（rapideyemovementsleep,REM）两大类。1.NREMNREM可以分为四期①浅睡期；②轻度睡眠期；③中度睡眠期；④深度睡眠期；NREM的特点：①全身包括脑代谢减慢、脑血流减少。②大部分区域神经元活动减少。③心率减慢，动脉血压降低。④脑及机体温度降低。2.REMREM与NREM相比存在本质上的差异，尤其在脑活动方面极为不同。REM的特点：①脑血流及代谢增加（与脑血管阻力减小有关）②大部分区域脑神经元放电活动增加③与NREM睡眠相比，REM睡眠时心率稍快，血压稍上升，且变化较大④脑组织温度升高第二节失眠的概述一、失眠的诊断失眠是一种睡眠质量达不到正常需要的主观感觉体验。其表现为入睡困难、易醒、早醒。失眠诊断包括主观与客观两方面。1、失眠的主观标准：白日疲乏，头胀，头晕，犯困等症状。仅有睡眠量减少而无白日不适者不视为失眠。2、失眠的客观标准：睡眠潜伏期延长（每夜超过30min）而实际睡眠时间减少（每夜6h）;觉醒时间次数增多(每夜30min)。注意：上床后30min不能入睡，觉醒时间每晚超过30min，且白天有症状者可以诊断为失眠。二、引起失眠的因素1、单纯精神因素各种心理因素使人产生的不安、焦虑、烦恼和痛苦以及情绪波动都可以导致失眠。2、疾病与失眠①躯体疾病：中枢神经系统疾病，呼吸系统疾病，泌尿系统疾病，消化系统疾病等②精神疾病：神经症，抑郁症，躁狂症，精神分裂症等。③药物：某些饮料如：咖啡、茶、可可等，含有咖啡因、茶碱和可可碱，以上成分均可兴奋大脑皮质，如果睡前饮用，一般人会因为过度兴奋而难以入睡。此外，由于药物的耐受性有相当一部分的失眠者是服用安眠药引起的。抗癌药，抗癫痫药，口服避孕药等也可以影响睡眠。④饮酒⑤环境及生物节律改变三、失眠的分类1.从时间上分类①短暂失眠，持续数个晚上；②2周短期失眠，持续不超过；③慢性失眠，持续一个月以上，每周至少有3个晚上失眠。2.从性质上分类①生理性失眠症指偶尔失眠，或因环境、情绪、药物等引起的短期失眠，不能视为疾病，一般无需药物治疗。②病理性失眠指各种疾病如呼吸系统疾病、神经系统疾病等造成的不能正常地睡眠。临床多见于老年高血压、脑动脉硬化、精神病等疾病。较长时间的慢性失眠为一种疾病，应注意采取相应的措施。3.从特点上分类可分为2种①入睡困难型躺在床上，辗转反侧，往往一两个小时才能入睡。通常由紧张、焦虑或身体不适引起。②睡眠维持困难型睡得不安稳，时睡时醒，醒过来就难以入睡。通常由忧郁、身体疾病引起。4.从病因上分类失眠可分为①精神疾病的失眠②身体疾病的失眠③药物引起的失眠④原发性失眠四、失眠的机制人们对睡眠的研究有两种形式，一是剥夺睡眠，二是通过充分睡眠后观察人体反应来认识。但对失眠的机制还不是十分清楚。有人从失眠与很多精神症状有关上认为，失眠的根源在于神经递质，并从调节神经递质入手研究治疗失眠的药物。目前认为，生物节律的失调和觉醒系统的增强在失眠的引发中起了重要的作用，很多临床病理是两者的综合。五、失眠的不良后果——1.诱发各种疾病慢性失眠，再加上长期服药，会打乱人体分泌系统，使人体内的各种激素水平失去平衡，导致人体免疫力下降，容易引发高血压、糖尿病、心脏病、心脑血管疾病以及各类肠胃疾病。长期失眠使人记忆力减退，脑功能减退导致性腺功能降低，引起机体衰弱甚至神智失常。2.工作事故失眠导致白天倦怠犯困，注意力不集中，思维判断力受抑制，影响工作和生活。美国每年45%的车祸以及55%的工伤事故都是由于睡眠疾病造成的！！！六、失眠的非药物治疗失眠的非药物治疗方法有心理治疗及自我调节治疗1.心理治疗主要适用于治疗精神因素引起的失眠，如神经衰弱症、心因性抑郁症和焦虑状态等。2.自我调节的方法第一，要了解自己的睡眠周期。选择合适的睡眠时间及方式，以养成规律性的生理时钟。第二，每天做中等量的运动，但勿在晚上做。适度运动可缓和交感神经系统，是改善睡眠障碍生物良方第三，选择合适的晚餐食物。晚餐多吃清淡的食物，睡前喝杯牛奶也有助于安眠。第四，按摩也可以促进睡眠。第三节失眠的药物治疗理想的镇静催眠药物应具备下列条件：①迅速导入睡眠②对睡眠结构没有影响③第二天无药物残留作用④不影响记忆功能，包括没有遗忘症状⑤对呼吸没有抑制作用⑥长期使用无药物依赖性或药物戒断症状⑦与乙醇和其它药物无相互作用一、药物发展简史经过百年的发展，镇静催眠药和着时代的步伐不断前进。早期的镇静催眠药有苯巴比妥类、水合氯醛。20世纪60年代出现了苯二氮卓类，因其在安全性和疗效方面的优势，逐渐取代了前两者，成为治疗失眠的一线药物。但苯二氮卓类的依赖成瘾一直为世人所关注，为此，唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等新一代镇静催眠药不断涌现。二、苯巴比妥类镇静催眠药巴比妥酸盐是很老的一种药物，自1903年就被发明了，在20世纪初，巴比妥酸盐逐渐成为主要的安眠药物。并在20世纪30—50年代风靡一时，发挥了相当不错的疗效。但自从20世纪60年代开始已基本不用。主要原因有以下两点：一是，当时已经有了更好的安眠药来替代巴比妥药物。二是，巴比妥药物在应用的过程中出现了不少的副反应，使医生与病人望而生畏。药理作用巴比妥类是普遍性中枢抑制药。随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠量时则可以抑制呼吸，甚至致死。作用机制低浓度时，主要是抑制多突触反应，增强抑制。增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，主要通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流，引起超级化。高浓度时，抑制Ca2+依赖性动作电位，抑制Ca2+依赖性递质释放，而且能在无GABA时直接增加Cl-内流。临床应用虽然巴比妥酸盐是强有力的催眠药物，但其毒性亦较大，故限制了其在临床上的应用。并且其治疗的安全范围较小，有明显的潜在成瘾作用、呼吸抑制作用和过量致死作用等，目前，已很少用于镇静和催眠。只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态。不良反应及其他①催眠剂量的巴比妥类可致眩晕和困倦，对其过敏者可出现皮疹及哮喘，严重者发生剥脱性皮炎，可致死，一旦出现皮炎应停药。②长期使用可发生药物依赖，突然停药易发生“反跳”现象。③偶有粒细胞减少，皮疹，红斑，眼睑、口唇、面部水肿；幻觉、低血压；血小板减少；肝功能损害。④有肝药酶诱导作用，增加其它通过肝脏代谢药物的代谢率。肝功能不全者应从小量开始。⑤孕妇和哺乳期妇女禁用巴比妥酸盐。三、水合氯醛水合氯醛催眠剂量30min内即可诱导入睡，催眠作用温和，不缩短REMS时间，无明显后遗作用。催眠机理可能和苯巴比妥类似。较大剂量有抗惊厥作用，大剂量可引起昏迷和麻醉。抑制延髓呼吸及血管运动中枢，导致死亡。消化道或直肠给药均能迅速吸收，1h达高峰，维持4—8h。脂溶性高，易通过血脑屏障，分布全身各。组织。血浆t1/2为7—10h。在肝脏中代谢成为具有活性的三氯乙醇。三氯乙醇的蛋白结合率为35%—40%，t1/2为4—6h。不良反应①对胃粘膜有刺激，以引起恶心、呕吐。②大剂量能抑制心肌收缩力，缩短心肌不应期，并抑制延髓的呼吸和血管运动中枢。③对肝、肾有损害作用。④偶尔发生过敏性皮疹及荨麻疹。⑤长期服用可产生依赖性和耐受性，突然停药可引起神经质、幻觉、烦躁、异常兴奋等严重撤药综合症。四、格鲁米特（导睡能）本品为非巴比妥类催眠药，作用机制尚不明确。具有催眠、镇静、抗惊厥等中枢抑制作用。本品脂溶性高，过量中毒时不易透析、不易抢救，长期服用可成瘾突然停药可引起撤药症状。口服30min内生效，作用持续时间约4—8h。约50%与血浆蛋白结合。t1/2为10—12h。几乎全部在肝脏内代谢转化，代谢产物有药理活性，主要经肾脏排泄。不良反应①常见为白天嗜睡，罕见有皮疹、发热、喉咙疼痛异常乏力、精神错乱、视力模糊等。②慢性中毒体征为持久的精神错乱，记忆障碍，行走不稳，言语含糊不清等。③长期服用可成瘾，突然停药可引起撤药综合症。表现为精神错乱、幻觉、多梦、恶心、呕吐、睡眠困难、心率增快、肌肉痉挛。五、苯二氮卓类镇静催眠药20世纪50年代，苯二氮卓类药物进入临床使用，由于其高效、安全、耐受性良好，已成为抗焦虑和失眠的邻域内应用最广泛的药物，全世界有超过5000万人服用，是名副其实的一线药物。药理作用苯二氮卓类能缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，缩短REM，安全范围大，镇静催眠作用明显，在小于镇静剂量时有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、焦虑、激动等症状。所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用。此外，动物实验证明，本类药物对去大脑僵直有明显的肌肉松弛作用。作用机制脑内有与苯二氮卓类特异性结合的受体，其分布以皮质最为紧密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓，这种分布状况与中枢抑制性递质Υ-氨基丁酸（GABA）的GABA-A受体的分布基本一致。苯二氮卓类与GABA受体亚单位上的苯二氮卓类受体结合增强GABA的突触抑制效应，产生中枢抑制作用。苯二氮卓类药物催眠作用主要通过抑制大脑边缘系统的功能而导致睡眠作用。[作用机制]1、主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA的抑制性作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图2、BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）常用药物苯二氮卓类药物对各种原因引起的失眠均有疗效，临床治疗量的苯二氮卓类催眠药物不产生传统安眠药（巴比妥、水合氯醛）“快动眼睡眠反跳”，并且抑制非快动眼睡眠3—4期（慢波睡眠期）。根据药物作用的持续时间，可将苯二氮卓类分为短效、中效、长效三种。1、短效苯二氮卓安定类药物这类药物半衰期不足10h，作用迅速而短暂，因此一般无延续反应，主要用于入睡困难者。特别是白天需头颅高度清醒的失眠患者。这类药物包括三唑仑等。三唑仑（海乐神、海乐欣、酣乐欣）是一种快速吸收和半衰期短的苯二氮卓安定类催眠药，有明显的镇静、催眠作用。许多研究报道认为三唑仑可以减少入睡潜伏期和增加总的睡眠时间。药代动力学口服吸收快而完全。口服15—30min生效，2h血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率为90%，t1/2为1.5—5.5h。大部分经肝脏代谢，代谢产物经肾排泄，仅少量以原形排出。可通过胎盘，可分泌入乳汁。不良反应患者可能出现早醒和白天焦虑现象。多见头晕、头痛、倦睡。较少见恶心、呕吐、眼花、言语模糊、动作失调。少数可发生昏倒、幻觉。注意事项①肝功能受害者能延长本药清除半衰期。②癫痫患者突然停药可以引起癫痫持续状态。③严重的精神抑郁可使病情加重甚至产生自杀倾向。④避免长期大量使用而成瘾如长期使用应逐渐减量避免骤停。⑤对本类药耐受量小的患者初用量宜小。⑥中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒，肝肾功能损害，严重慢性阻塞性肺部病变者应慎用。⑦在妊娠3个月内，本药有增加胎儿致畸的危险。妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力减弱，应禁用。另外，本品可分泌入乳汁，哺乳期妇女应避免使用。2、中效苯二氮卓安定类药物此类药物的半衰期多在10—20h之间。主要用于以睡眠不实、多醒为主兼有入睡困难的患者。用量较大时有延续反应。常用的药物有氯氮卓、替马西泮、劳拉西泮、阿普唑仑等。3、长效苯二氮卓安定类药物长效苯二氮卓安定类药物作用较慢，治疗时间长，因而亦有贮积作用和延续反应，容易抑制呼吸。除非大量长期使用，其依赖性和反跳性失眠较短效和中效苯二氮卓安定类药物为轻。主要用于睡眠易醒、不实或早醒者，但不宜连续使用