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第八章作用于组胺受体的药物（抗过敏药）和抗溃疡药（AntiallergicDrugsandAntiulcerDrugs）P203组胺受体有4个亚型，分别称为H1受体、H2受体、H3受体和H4受体。H1受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而出现红肿搔痒等症状。H2受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被组胺分子兴奋后，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。并涉及到偏头痛、休克、还影响学习、记忆的退化。H4受体首先在小肠发现，也存在于脾和免疫细胞之中，所以预测H4受体配体药物可在感染、过敏反应的治疗中起作用。第一节抗过敏药P203（AntiallergicDrugs）一、经典的H1受体拮抗剂1933年法国巴斯德研究所的福尔诺（Fourneau）和博韦（Bovet）合成第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（Piperoxan，2-(N-哌啶甲基)-1,4-苯并二氧六环）。Piperoxan可以保护实验动物免遭因吸入组胺引起的支气管哮喘。四年以后，施陶博（Staub）合成N-Phenyl-N,N’,N’-triethyl-1,2-ethylenediamine,其抗过敏作用比Piperoxan更好。成为乙二胺类的第一个成员。这两个化合物的发现导致了H1受体拮抗剂的发展。OONNCH3NCH3CH3哌罗克生N-Phenyl-N,N’,N’-triethyl-1,2-ethylenediamine经典的H1受体拮抗剂按化学结构可分为乙二胺类（包括哌嗪类）氨基醚类丙胺类（包括哌啶类）三环类乙二胺类苯并二氧六环由苯基、苄基氨基替换得到芬苯扎胺（Phenbenzamine）P204NAr1NCH3CH3ArNNCH3CH31942年合成出安体根（Antergen）活性高、毒性低。为本类第一个临床应用的抗过敏药物通过类型衍化方法，得到一系列临床有效的H1受体桔抗剂。在不改变基本结构的前提下，对模型化合物的某些官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换，如用吡啶基、嘧啶基置换苯基，用氯原子、甲氧基置换甲基，可以得到与模型化合物生物活性相似的药物NNCH3CH3NNNCH3CH3CH3O美吡拉敏（Mepyramine)NSNCH3CH3美沙芬林（Methaphenilene）NNNCH3CH3曲吡那敏（Tripelennamine）P204NNNClHNNNHClCH3NNNNCH3H3CO松齐拉敏克立咪唑安他唑啉（Thonzylamine）（Clemizole）（Antazoline）NNClCH3CH3CH3NNClCH3美克力嗪（Meclizine）布克力嗪（Buclizine）氨基醚类P204乙二胺类药物结构中的Ar(ArCH2)N-置换为Ar2CH-O-便得到氨基醚类药物1943年报道的苯海拉明（Diphenhydramine）的作用为Piperoxan的2~4倍ONCH3CH3OArRNCH3CH3ONCH3CH3H3COONCH3CH3ClCH3NCH3ONCH3ONNCH3CH3Cl甲氧拉敏（Medrylamine）氯苯海拉明（Chlorodiphenhydramine）多西拉敏（Doxylamine）卡比沙明（Carbinoxamine）P205丙胺类P206用(Ar)2CH置换乙二胺药物结构中的Ar(ArCH2)N-得到一类新的H1受体拮抗剂。这类药物也可以认为是从氨基醚类药物简化了一个氧原子后得到的。被称为丙胺类H1受体拮抗剂。丙胺类药物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用很强，作用时间也长NNCH3CH3BrNNCH3CH3HNNCH3CH3Cl非尼拉敏（Pheniramine）氯苯那敏（Chlorphenamine）溴苯那敏（Brompheniramine）NClNNH3C吡咯他敏（Pyrrobutamine）曲普利啶（Triprolidine）P206马来酸氯苯那敏P206（ChlorophenamineMaleate）CHCOOHCHCOOHNNCH3CH3Cl(±)--(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2-吡啶丙胺马来酸盐(±)--4-Chlorophenyl-N,N-dimethyl-2-pyridinepropylaminemaleate马来酸氯苯那敏的合成P207.CHCOOHCHCOOHCHCOOHCHCOOH200oCNNClCH3CH3NNClCH3CH3HCOOHDMFNOEtOEtClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2NCl(2)CuCl2,HCl(1)NaNO2,HClNNH2NH2NCH2ClCl2,CCl4NCH3Na2CO3三环类P207如果把H1受体拮抗剂的两个芳香环再通过一个基团Y联结起来就得到三环类H1受体拮抗剂。Y可以是一单个碳原子，或一个杂原子，或一个碳原子和一个杂原子组合，或乙烯基，又可得到一类为数众多的新型H1受体拮抗剂典型药物有异丙嗪（Promethazine）具有很强的抗组胺作用。吩噻嗪药物还作用于多巴胺受体，有抗精神病作用。吩噻嗪环上的氮原子被sp2杂化的碳原子取代后仍具有抗组胺作用。氯普噻吨（Chlorprothixene）是抗精神失常药，顺式异构体。但其反式异构体具有抗组胺活性，为苯海拉明的17倍。NCH3NCH3赛庚啶（Cyproheptadine）。它是用-CH=CH-置换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和-CH=CH-的替换是一种生物电子等排置换。故能得相似活性。Cyproheptadine的10，11位双键被饱和后，对H1受体拮抗作用没有增强，但可降低对5-羟色胺受体的作用异丙嗪赛庚啶P208SNCH3O酮替芬（Ketotifen），既是一种有潜力的H1受体拮抗剂，也与色甘酸钠相似，能抑制过敏介质释放的药物P208经典H1受体拮抗剂的构效关系P2101、经典H1受体拮抗剂的结构通式在通式中，Ar1为苯基。Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。X可以是O，C，或N。Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2n一般为2，使芳环和叔氮原子之间距离保持在5～6Å。R1R2通常分别为两个甲基，也可和N原子组成氢化杂环（5~6），R1R2也可是甲基（或H）和一个苄基。凡符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活性。如在Ar1上引入取代基，用含氮小杂环置换二甲氨基，延长碳链或在碳链增加歧链都降低药物的作用强度，影响代谢、达到作用部位的能力，也能减轻毒副作用Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2结构通式2、距离要求芳环和叔氮原子的距离要求为5～6Å，这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。虽然对阻断H1受体并非严格需要药物分子处于反式构象，然而分子扭角值的大小范围是适合拮抗分子和受体之间的相互作用。Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2结构通式3、不共平面要求只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，药物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。Diphenhydramine的两个苯环由于空间距离关系，不能存在于一个平面上时活性高。如两个苯环经一个σ键连接后，成为芴状衍生物。其B环为五元环，A环和B环共享平面，活性仅为Diphenhydramine的百分之一。吩噻嗪类药物也有三个环，B环为六元环，呈船式构象，也具有抗组胺活性。故A环和C环不共平面，也表现出较好的抗组胺活性。Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2芴不共平面活性高芴共平面活性低4、手性许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这种现象在氨基醚类、丙胺类药物中较多见。这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。Diphenhydramine，Chlorphenamine,Brompheniramine的右旋体活性比左旋体高。然而二甲茚定（Dimetindene）左旋体的活性则比右旋体高四倍。这些显示出具有立体选择活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环部位。另一些药物如Promethazine等，手性中心则是位于邻近二甲氨基的部位。其异构体之间活性和毒性均无很大差异。5、几何异构体丙胺类不饱和衍生物曲普利啶（Triprolidine）和乙二胺类环状衍生物N,N-二甲基-1,5-二苯基-3-吡咯胺（N,N-Dimethyl-1,5-diphenyl-3-pyrrolidinamine）都有几何异构体。这些几何异构体之间的抗组胺活性差异很大。Triprolidine的活性为其顺式异构体的1000倍。化合物（N,N-Dimethyl-1,5-diphenyl-3-pyrrolidinamine）两种几何异构体都有H1受体拮抗作用，然而反式异构体的活性和作用时间都比顺式体更优越。NCH3CH3HCH3CH3NHNHNCH3曲普利啶（Triprolidine）N-N-Dimethyl-1,5-di-phenyl-3-pyrrolidinamineN,N-二甲基-1,5-二苯基-3-吡咯胺Cis（顺）trans（反）无嗜睡作用的H1受体拮抗剂（哌啶类、哌嗪类）P208经典的H1受体拮抗剂常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、解痉、局部麻醉、镇痛等作用。这类药物的共同副作用是嗜睡、镇静（具体表现为认知能力和执行能力下降）。这些药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和有关。此外，这类药物作用时间较短，加大剂量使用后，其毒副作用更加明显。从1980年开始，发现了对中枢神经系统渗透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些药物在化学结构上已与经典的H1受体拮抗剂有很大的不同。这些药物的嗜睡副作用明显地降低FexofenadineHONCH3CH3CH3HOHONHONCH3CH3HOCOOHHTerfenadine特非那定（Terfenadine）是个几乎没有中枢镇静作用的H1受体拮抗剂，抗组胺作用强，仅具有微弱的抗5-羟色胺、抗胆碱或抗肾上腺素作用。在体内，Terfenadine有99.5％很快被代谢为二苯基-4-哌啶甲醇和羧酸衍生物非索非那定（Fexofenadine）。后者为活性代谢物，仍有很强的抗组胺活性。并且不易进人中枢P209NNOClCOOH西替利嗪（Cetirizine）为高度选择性H1受体拮抗剂，结构属于哌嗪类。有很长的作用时间，未见心脏毒副作用的报道。偶有困倦感觉的发生。这是对映异构体存在导致微弱的中枢镇静作用。P209NNNHNOCH3F阿司咪唑（Astemizole）是在寻找N-(4-哌啶基)-1H-2-氨基苯并咪唑类的安定类药物中所发现的。Astemizole是一个作用时间长、作用强的抗过敏药物。无抗胆碱和无局部麻醉作用。从体外到体内的实验表明：Astemizole的中枢作用很低，这和它对血脑屏障的低渗透率相关。为长效无嗜睡副作用的抗组胺药物P210OCH3ONClN三环类结构也可衍生出无嗜睡作用的抗过敏药物。氯雷他定（Loratadine）是有代表性的药物，它是在阿扎他定（Azatadine）引入氯原子、碳酰基团后的疏水衍生物。对H1受体拮抗性与Terfenadine相当。有较长的作用时间和很小或几乎没有的中枢效应。药理研究显示Loratadine对外周H1受体有很高的亲和作用，而对中枢受体的作用却很低。药用活性代谢物大多数无嗜睡H1受体拮抗剂进入体内均可产生活性代谢物HONCH3CH3CH3HOHONCH3CH3HOCOOH特非那定（Terfenadine）非索那定（Fexofenadine）。P209P210第二节抗溃疡药P211（AntiulcerDrugs）消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，相对超过了胃自身保护能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。在