第八章 心血管系统药物

第八章心血管系统药物(CardiovascularDrugs)心血管系统药物降血脂药抗高血压药抗心律失常药抗心绞痛药强心药利尿药作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。第一节降血脂药•血脂有两个来源：（1）外源性：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液；（2）内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释入血液。•血浆中的脂质组成复杂，包含甘油脂、磷脂、胆固醇和胆固醇脂以及游离脂肪酸等。血脂与血浆中的蛋白质结合，称为脂蛋白，包括乳靡微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多，血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。•本类药物可以减少体内胆固醇的吸收、防止和减少脂类的合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作动脉粥样硬化防治药。•常用的降血脂药可分成苯氧乙酸类，烟酸类，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和其它类等。一、苯氧乙酸类氯贝丁酯（安妥明、冠心平）1962年OOCH3CH3CH3OCl活性代谢物用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，主要降低极低密度脂蛋白(VLDL)。双贝特ClOCCH3COOCH2CH3ClOCCH3COOCH2CH3CH2作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。非诺贝特——前药OOCH3ClCH3OOCH3H3C活性代谢物与氯贝丁酯不同之处疗效较氯贝丁酯优，且耐受性好，副反应小，对各种类型的高血脂均有效。苯氧乙酸类降血脂药物构效关系：（1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。（2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸的部分是该类药物具有活性的必要条件。（3）芳环部分保证了药物的亲脂性，增加芳环有活性增强的趋势。（4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。（5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的。二、烟酸类OOCH3CH3OClOONOOCH3CH3OClOON依托贝特氯烟贝特互联体前药NCOOHNNCH3NCONH2NCOOHF尼古丁烟酸烟酰胺5-氟烟酸三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类(Statins)HMG-CoA还原酶是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切。HOOOHOO内酯环水解开环为活化形式多氢萘母环不溶于水从微生物发酵得到，对酶具有高度亲和性，产生抑制作用。洛伐他汀——前药Merck开发，1987年上市辛伐他汀——前药HOOOHOO内酯环水解开环为活化形式与洛伐他汀不同之处本品主要降低总胆固醇、LDL以及VLDL的血清浓度，中等程度地提高HDL的水平，同时降低甘油三酯的血浆浓度。比洛伐他汀疗效强，并且长效，副作用小。氟伐他汀——新增药物NFCH3H3CONaOOHOH药效基团1993年世界上第一个化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，结构简单。此药在结构上与HMG－CoA很相似，水溶性很好，可直接抑制肝HMG－CoA还原酶。四、其它降血脂药1.不饱和脂肪酸：不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的转运、代谢及排泄。2.阴离子交换树脂：某些强碱性阴离子交换树脂，在肠道内通过离子交换作用，与胆酸结合而排出，胆酸的排出量可比正常多3-15倍，使血中的胆固醇含量降低。3.抗氧剂：氧自由基使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，促进动脉粥样硬化的形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化、抗动脉粥样硬化作用。第二节抗心绞痛药物硝酸酯及亚硝酸酯类钙通道阻滞剂受体阻断剂：普萘洛尔、阿替洛尔其他类抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。一、硝酸酯及亚硝酸酯药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。硝酸甘油O2NOONO2ONO2遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗。浅黄色油状液体硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）OOHHHONO2HO2NO****活性代谢物1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。易爆炸易水解二、钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂）（Calciumantagonist，Ca-A）钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩耦联中的关键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物。二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平芳烷基胺类：盐酸维拉帕米苯噻氮卓类：盐酸地尔硫卓三苯哌嗪类：桂利嗪•二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类Ca-A。•硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代DHP类的代表。•第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都属于第二代DHP类抗心绞痛药。1.二氢吡啶类硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）NHCOOCH3CH3H3CH3COOCNO2不稳定无手性2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯用于治疗冠心病，缓解心绞痛。还适用于各类高血压。尼群地平NHCOOCH2CH3CH3H3CH3COOCNO2*有手性遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应避光。临床用其外消旋体。适用于冠心病及高血压。NNO2NNO光+氨氯地平NHCH3ONH2*有手性药用外消旋体COOCH2CH3H3COOCCl(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。用于治疗高血压和缺血性心脏病。起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定。二氢吡啶类的构效关系：•1,4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。•2,6-位取代基应为低级烷烃。•3,5-位取代基为酯基是必要的。•C4为手性时，有立体选择作用。•4-位的取代苯基以邻、间位取代为宜。CH3OCH3ONCH3CH3CH3NCOCH3OCH3*HCl盐酸维拉帕米（异搏定，戊脉安）左旋体：室上性心动过速；右旋体：心绞痛。用外消旋体，为心律失常药。2.芳烷基胺类盐酸地尔硫卓（硫氮卓酮）.HClNSNCH3H3COOHHOCH3CH3O**顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐四个立体异构体，临床用(2S,3S)异构体，其冠脉扩张作用较强。临床用于治疗冠心病中各型心绞痛，也有减缓心率的作用。3.苯噻氮卓类桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪）NN临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等。4.三苯哌嗪类三、受体阻断剂：普萘洛尔等第三节抗高血压药中枢性降压药：中枢肾上腺素受体和咪唑啉受体激动剂，如：可乐定、甲基多巴作用于交感神经系统的降压药神经节阻断药物血管扩张药肾上腺素1受体阻断剂：哌唑嗪、特拉唑嗪影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物利尿药：减少血容量,与降压药合用高血压诊断标准为:成人血压超过21.3/12.6kPa(160/95mmHg)，分为原发性高血压（90%）及继发性高血压（10%）。一、中枢性降压药HNHNClClN可乐定HOHOOHOH3CNH2甲基多巴可乐定（Clonidine）是20世纪60年代发现的中枢2受体激动剂，当与受体结合后，通过神经节减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经冲动的输出，导致血压下降。二、作用于交感神经系统的降压药利血平（利舍平）NHNOHHHHHOOMeOMeOOMeOMeOMeOMe在光热条件下3-H差向异构化生成无效的3-异利舍平两酯基易水解生成利血平酸，仍有活性阻止交感神经递质进入囊泡储存而被MAO破坏，导致神经介质耗竭，产生温和持久的降压作用。三、神经节阻断药物•阻断乙酰胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降。•无选择性，对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产生阻断作用，故副作用多，现已少用。•这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。H2CCH3CH3CH3NHCH3HClCH3H3CH3CCH3(H3C)3N(CH2)6N(CH3)32BrHBrNCH3CH3H3CH3CCH3CH(OH)COOHCH(OH)COOHCH(OH)COOHCH(OH)COOHN(CH2)5CH3NCH3.....2美卡拉明四甲喹环铵六甲溴铵潘必啶喷托铵四、血管扩张药1、直接作用于毛细小动脉的药物：肼酞嗪等2、钾通道开放剂：作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压降低。活性比钙拮抗剂强。ONCH3CH3NCOOHNNONCH3CH3OOHOONCH3CH3NCOHCOCH3PhOY－27152NIP－121YM－934YoshitomiNissanChemicalYamanouchi3、钙拮抗剂：所有的钙拮抗剂对高血压均又疗效。其中的氨氯地平起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定。五、肾上腺素1受体阻断剂选择性地作用于1受体，通过扩张血管而降低血压，不伴有反射性心动过速，副作用小。ONNNNOMeOMeOONNNNOMeOMeO哌唑嗪特拉唑嗪受体阻断剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAS或RAAS）对血压调节有重要影响，在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达到降压目的。其中血管紧张素转化酶（Angiotensinconvertingenzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AⅡ）受体拮抗剂的发展较快，而肾素（Renin）抑制剂也是一个发展方向。六、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物1、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，达到降低血压的作用。卡托普利（巯甲丙脯酸）NHSHOOOHCH3HSS可与ACE锌离子结合,但伴有味觉消失、皮疹副反应。易氧化，可使碘试液褪色。酸性1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，有大蒜气味。马来酸依那普利——前药ONOHONHCH3OOH3COHOHOHHOSSS依那普利那•依那普利那是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是其前体药物，可以口服。•已上市的普利类已有20余种。ACEI能使血管舒张、血压下降，其作用机制：1)抑制ACE，即抑制血管紧张素Ⅱ（AⅡ）的生成而起作用，对血管、肾有直接影响;2)通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用;3)减少缓激肽的降解：当ACE（即激肽酶Ⅱ）受到药物抑制时，组织内缓激肽(Bradykinin，BK)降解减少，局部血管BK浓度增高。ACEI的降压效果是肯定的，由于ACE对底物的选择性不高，ACEI在减少AⅡ生成的同时也抑制了缓激肽和脑啡肽等生物活性肽的灭活，因而产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用。2、血管紧张素II（AII）受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似，无ACE抑制剂的干咳、皮疹副作用。氯沙坦——新增药物NNNHNNNOHClAⅡ是RAS发挥作用的活性物质，阻断AⅡ与受体结合就可阻断RAS的生物效应。针对RAS的抗高血压药物中，AⅡ受体拮抗剂是作用最直接的药物。1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以A.抑制体内cAMP的降解B.抑制血管紧张素I向II的转化C.阻止内源性胆固醇的合成D.降低血中三酰甘油的含量E.促进胆固醇的排泄2.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以A.抑制体内胆固醇的生物合成B.抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平C.阻断肾上腺素受体D.抑制血管紧张素II的生成E.阻断钙离子通道第四节抗心律失常药心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起