第八章抗组胺药

第八章抗组胺药1.掌握马来酸氯苯那敏、盐酸异丙嗪、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁替的名称、结构、理化性质。2.理解相关理化性质在制剂、分析、贮存中的应用。3.了解组胺H1和H2受体拮抗剂的结构类型，盐酸苯海拉明的结构、理化性质。学习目标:知识的引入：同学们：你是否有过过敏史？当皮肤出现过敏症状时，通常使用哪些药物来缓解过敏的症状？你见过胃溃疡和十二指肠溃疡的患者吗？当病人出现胃痛、胃酸、胃胀等消化道系统的症状时，通常使用哪些药物来进行治疗？我们今天所讲的药物与这些事情紧紧有关。荨麻疹，俗称风团、风疹团，风疙瘩、风疹块，是一种常见的过敏性皮肤病。由各种因素使皮肤粘膜血管发生暂时性炎性充血与大量液体渗出，造成局部水肿性的损害，其迅速发生与消退、有剧痒、有发烧、腹痛、腹泻或其他症状过敏性鼻炎较典型的症状为鼻痒、鼻塞，伴随大量水样清涕，并有连续喷嚏，数量多且不能控制。常用的抗过敏药—盐酸苯海拉明常用的抗过敏药—马来酸氯苯那敏（扑尔敏）常用的抗过敏药—盐酸赛庚啶第一代H2受体阻断剂—西咪替丁第二代H2受体阻断剂—雷尼替丁第三代H2受体阻断剂—法莫替丁组胺是广泛存在于动植物体内的活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。组织中的组胺通常是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到某种刺激引发抗原—抗体反应时，引起肥大细胞和嗜碱性细胞的细胞膜通透性改变，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生病理生理效应。组胺抗组胺药能在组胺受体上竞争性拮抗组胺的作用，又称组胺组胺受体拮抗剂。根据它们对受体的选择型不同，分为1.H1受体拮抗剂2.H2受体拮抗剂3.H3受体拮抗剂4.H4受体拮抗剂本章主要讨论前两类。第一节组胺H1受体拮抗剂由于许多过敏反应症状与机体释放的组胺作用于H1受体有关,所以本节药物又称抗过敏药。按其化学结构可以分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶类和哌嗪类。本节只介绍常用的氨基醚类、丙胺类和三环类。一、氨基醚类临床常用药物：苯海拉明、茶苯海明、司他斯汀、氯马斯汀等。COCH2CH2CH3ClN司他斯汀氯马斯汀ClCH3COCH2CH2NCH3一、氨基醚类代表药：盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride结构与性质苯基的作用比一般的醚易受酸的催化水解二苯甲醇二甲氨基乙醇水溶性低，影响澄明度；遇光被氧化变色加硫酸，即变成橙红色，加水白色乳浊液供鉴别苯海拉明的醚结构，受酸的催化分解为二苯甲醇和二甲氨基乙醇的反应：CHOCH2CH2NCH3CH3H+CHOH+HOCH2CH2NCH3CH3（一）结构特征：1.强酸弱碱盐；2.醚键的α-碳原子与两个苯环形成共轭效应。（二）主要性质：1.物理性质：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦，随后有麻痹感。熔点为167～171℃。在水中极易溶解，在乙醇或氯仿易溶，在丙酮中略溶，在乙醚和苯极微溶解。2.化学性质：（1）本品为有机碱的盐酸盐，其水溶液显酸性，如遇碱性药物，则会析出液状苯海拉明的游离体。（2）本品为醚类化合物，化学性质不活泼，纯品对光稳定。在碱性溶液中稳定，但在酸性溶液中易水解生成二甲氨基乙醇和二苯甲醇，遇光水解加速。这是因为与醚键相连的α-碳原子与两个苯环形成共轭效应，使其比一般的醚键更易受酸的催化而分解。由于二苯甲醇在水中的溶解度很小，分散在水层，呈白色乳浊，所以本品注射液在使用中若发生了水解则会导致澄清度不合格。二苯甲醇在日光中也易氧化变色。因此，本品应该遮光、密闭保存（3）定性反应：本品加硫酸，初显黄色，即变橙红色，加水稀释变成白色乳浊液，可供鉴别。（三）药理作用与临床用途：本品具有抗过敏、镇静、止吐、防晕作用。主要用于治疗过敏性疾病，如过敏性鼻炎、慢性荨麻症、各种过敏性皮肤病等；也常用于乘车、乘船引起的恶心、呕吐、头晕等。三、丙胺类结构特点—将氨基醚的氧原子或乙二胺的氮原子改为碳原子，即得丙胺类常用药物—氯苯那敏、阿伐斯汀等NCCHOOCHCCHCH2NHH3C阿伐斯汀三、丙胺类代表药：马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate结构与性质马来酸氯苯那敏NCHClCH2CH2NCH3CH3HCHCCOOHCOOH显红紫色叔胺，与枸橼酸醋酐反应供鉴别生成二羟基丁二酸，红色褪去马来酸不饱和键,加稀硫酸后，加高锰酸钾（一）结构特征：1.强有机酸弱有机碱盐；2.马来酸的碳碳双键为顺式结构；3.氯苯那敏结构中的叔胺基；4.有一手性碳原子。氯苯那敏结构中含一个手性中心,存在一对光学异构体：右旋体（S构型）活性比左旋体（R构型）强；临床使用外消旋体。（二）主要性质：1.物理性质：（1）本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。熔点为131～135℃。在水、乙醇或氯仿中中易溶，在乙醚微溶。（2）本品具有升华性，升华物具有特殊的晶型，可与其他H1受体拮抗剂区别。2.化学性质：（1）因为顺丁烯二酸（马来酸）是较强的酸，因此本品的水溶液显酸性。（2）定性反应：①本品与枸橼酸-醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色。叔胺类化合物均有此反应。②本品在稀硫酸中，加高锰酸钾试液，红色消失。此系马来酸的不饱和双键被氧化所致。（三）药理作用与临床用途：本品具有抗过敏作用，主要用于治疗过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏、荨麻疹及枯草热等。还可与解热镇痛配伍用于缓解感冒症状。本品用量小、副作用小，适合小儿使用。三、三环类结构特点—乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的两个芳环通过一个或两个原子相连则成为三环类常用药物—异丙嗪、赛庚定、氯雷他定、酮替芬NClCH3ClNNCOOC2H5CH3ONS赛庚定氯雷他定酮替芬三、三环类代表药：盐酸异丙嗪PromethazineHydrochloride结构与性质SNCH2CHN(CH3)2CH3HCl吩噻嗪结构具有还原性遇光和空气易自动氧化失效制剂、贮存、配伍、注意防止氧化变质可用于鉴别加硫酸，显樱桃红色加硝酸，红色沉淀被氧化剂氧化变色第二节组胺H2受体拮抗剂消化性溃疡是世界性的常发病、多发病。这种病多发生于胃幽门和十二指肠处，引起胃溃疡和十二指肠溃疡。抗溃疡药主要针对溃疡发病机制，从不同环节抑制胃酸分泌、保护胃粘膜以及抗幽门螺旋杆菌来达到缓解、治疗的作用。因此，抗消化性溃疡用药可分为：抗酸药、胃酸分泌抑制剂、胃黏膜保护剂、抗幽门螺旋杆菌药和胃肠解痉药。本节主要介绍在消化性溃疡治疗药品中占主导地位的组胺H2受体拮抗剂。这类药物按照化学结构可分为咪唑类、呋喃类、噻唑类等。代表药：西咪替丁Cimetidine结构与性质与氨、硫酸铜试液配合反应蓝灰色沉淀使湿醋酸铅试纸变黑硫醚键灼烧放出H2S咪唑、胍基显碱性供鉴别胍类氰基水解SNHNHCH3NCNNNHCH3一、咪唑类（一）结构特征：1.咪唑杂环；2.咪唑杂环的侧链有胍基；3.有氰基。（二）主要性质：1.物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，味微苦，熔点140～1460C。在甲醇中易溶解，在乙醇中溶解，在水微溶，在乙醚不溶解。2.化学性质：（1）本品具有碱性咪唑环和胍基，呈碱性，能与酸成盐而易溶于水。咪唑类是第一代高效的H2受体拮抗剂。（2）本品对湿、热稳定。但在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解生成酰胺基。加热则进一步水解生成胍类化合物。（3）定性反应：①本品水溶液加入少许氨试液，再加入硫酸铜试液，生成蓝灰色沉淀，沉淀溶于过量氨试液,可与一般胍类化合物相区别。②本品经灼烧放出硫化氢气体，使湿润的醋酸铅试纸变黑，可供鉴别。（三）药理作用与临床用途：本品用于治疗胃及十二指肠溃疡、上消化道出血、胃泌素瘤、反流性食管炎等。停药后复发率高，宜长期用药。二、呋喃类进一步改造西咪替丁的咪唑环，用二甲氨基呋喃环替代甲基咪唑环，并用硝基甲叉基代替氰基亚氨基，合成了雷尼替丁。此药1979年英国葛兰素公司开发，1981年上市的第二代H2受体拮抗剂。其抑制胃酸分泌作用较西咪替丁强，且无西咪替丁的抗雄激素副作用，与其它药物相互作用小，上市以来一直是治疗消化性溃疡的主要药品。代表药：盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochlorideNH2CH3CH3COCH2SCH2CH2NHCNHCH3.HCLCHNO2N'结构与性质极易吸潮，吸潮后颜色变深，应遮光、密封，在凉暗干燥处保存。小火缓缓加热，产生的硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。又名：甲硝呋胍（一）主要性质：1.本品为类白色或淡黄色结晶性粉末；有异臭；味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深。熔点137℃～143℃，熔融时同时分解。易溶于水或甲醇，略溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。2.本品经小火缓缓加热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸变黑。可供鉴别。（二）药理作用与临床用途：本品用于治疗胃及十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。副作用小而安全。三、噻唑类继雷尼替丁后，用噻唑环代替西咪替丁的咪唑环，相继开发出法莫替丁和尼扎替丁。法莫替丁是高效、高选择性、无抗雄激素作用的第三代H2受体拮抗剂。NSNSNH2NSO2NH2CH2NNH2代表药：法莫替丁法莫替丁NSCH2SCH2CH2CNH2NSO2NH2N(H2N2)2C法莫替丁的作用是西咪替丁30~100倍，比雷尼替丁强6~10倍，称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药四、构效关系：H2受体拮抗剂的化学结构一般由三部分组成：1.必须有一个和组胺受体结合的碱性芳杂环，如咪唑环、呋喃环、噻唑环。且呋喃环、噻唑环的活性强于咪唑环。2.位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基的1，3—脒系统结构，常称为“脒脲基团”。3.上述两部分通过一条易曲挠的四原子链的柔性链连接，且以含硫的四原子链为佳。碱性芳杂环易曲挠的四原子链平面极性的基团测验题1.盐酸苯海拉明为醚类化合物，但比一般的醚易受酸的催化而分解，其分解产物之一是：A.苯甲醇B.二苯胺C.二甲胺D.二乙氨基乙醇E.二苯甲醇2.下列叙述的内容哪一项与马来酸氯苯那敏不符（）A.又名扑尔敏B.分子中含有叔胺结构，加枸橼酸—醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色C.加稀硫酸及高锰酸钾试液，试液红色消失D.属于丙胺类H2-受体拮抗剂E.分子中含有手性碳原子，药用为外消旋体。3.关于西咪替丁的说法，下列错误的一项是：（）A.有咪唑环和胍基结构具有碱性，能与酸成盐B.易溶于水C.本品经灼烧放出硫化氢气体，是湿润的醋酸铅试纸变黑D.本品对湿、热稳定，但是在过量的稀盐酸中，氰基会缓慢水解E.本品的水溶液加入少量的氨试液，再加入硫酸铜试液，生成蓝灰色沉淀