第八章胺类药物的分析

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药物分析Pharmaceuticalanalysis掌握胺类药物鉴别试验的方法及含量测定方法。熟悉胺类药物分析方法的原理,典型药物有关物质的检查方法。了解胺类药物结构、性质与药物分析方法的关系。目标第八章胺类药物的分析第八章胺类药物的分析胺芳胺芳伯氨基NH2RNH2对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析芳氧丙醇胺类β肾上腺素受体阻滞剂的分析123第八章胺类药物的分析第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析结构与性质鉴别试验杂质检查含量测定1234R1HNCOOR2OCH2CH2N(C2H5)2NHCH2CH2N(C2H5)2()R3R4R1NHCOR2一、结构与性质第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析(一)对氨基苯甲酸酯类药物①溶解性盐酸普鲁卡因NH2COOCH2CH2N(C2H5)2HCl盐酸丁卡因H3C(H2C)3HNCOOCH2CH2N(CH3)2HCl苯佐卡因NH2COOCH2CH3③芳伯氨基:重氮化-偶合反应②叔胺氮原子:弱碱性④酯键⑤苯环R1HNCOOR2一、结构与性质第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析(二)酰苯胺类药物HONHCOCH3对乙酰氨基酚(扑热息痛)H3COCHNSNHCOCH3OO醋氨苯砜NHCOCH2N(C2H5)2H3CCH3HClH2O盐酸利多卡因NHCOCH3CH3NC4H9HCl盐酸布比卡因①溶解性④苯环⑤叔胺R3R4R1NHCOR2②酚羟基③酰胺基××一、结构与性质第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析(二)酰苯胺类药物盐酸罗哌卡因盐酸妥卡尼①叔胺××②酰胺基上的氮:与重金属离子反应二、鉴别试验⊙制备三硝基苯酚衍生物测定熔点⊙制备硫氰酸盐衍生物测定熔点⊙UV法⊙IR法⊙重氮化-偶合反应⊙与亚硝酸钠取代反应⊙与三氯化铁反应⊙与金属离子反应⊙羟肟酸铁盐反应⊙水解产物的反应化学法制备衍生物测定熔点光谱法第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析二、鉴别试验(一)化学鉴别法芳伯氨基:苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺NaNO2/HCl碱性β-萘酚有色偶氮染料(橙黄到猩红色)H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClH2NCONHCH2CH2N(C2H5)2·HClNHCOCH3HOH3COCHNSOONHCOCH3COOC2H5H2N潜在芳伯氨基:对乙酰氨基酚、醋氯苯砜盐酸或硫酸加热水解NaNO2/HCl碱性β-萘酚有色偶氮染料(红色)区别盐酸丁卡因:COOCH2CH2N(CH3)2C4H9HNHNO2+COOCH2CH2N(CH3)2C4H9NNO+H2O(乳白色)1、重氮化-偶合反应2、与亚硝酸钠取代反应二、鉴别试验(一)化学鉴别法1、重氮化-偶合反应HONHCOCH3HONH+HCl+H2O+H2O+NaClHCl+CH3COOHHONHHCl+HNO2HON2+Cl-+2H2OHON2+Cl-++NaOHOHNOHNOH2、与亚硝酸钠取代反应二、鉴别试验(一)化学鉴别法3、与三氯化铁反应3+FeCl3NHCOCH3OHNHCOCH3O3Fe+3HCl(蓝紫色)4、与金属离子反应1.与铜和钴离子反应(具有芳酰胺结构的,如盐酸利多卡因)硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓显黄色(溶于氯仿)2.羟肟酸铁盐反应(具有芳酰胺结构的,如盐酸普鲁卡因胺)浓过氧化氢/加热至沸羟肟酸三氯化铁羟肟酸铁(紫红色)3.与汞离子反应芳酰胺类,如盐酸利多卡因硝酸汞/硝酸,煮沸对氨基苯甲酸酯类,如苯佐卡因硝酸汞/硝酸,煮沸黄色红色或橙黄色CH3CH3NCOCH2NC2H5C2H5CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H52+Cu2+H3CH3CNH2COCNCuC2H5C2H5蓝紫色4、与金属离子反应二、鉴别试验(一)化学鉴别法CH3CH3NCOCH2NC2H5C2H5CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H52+Cu2+H3CH3CNH2COCNCuC2H5C2H5CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5H3CH3CNH2COCHNC2H5C2H5Co亮绿色+Co2+H+NaCO3蓝紫色二、鉴别试验(一)化学鉴别法5、水解产物反应(1)盐酸普鲁卡因+10%氢氧化钠溶液→白色↓(加热变为油状物)继续加热蒸气(二乙氨基乙醇)↑(能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色)加热至油状物消失放冷、加盐酸白色↓(能溶于过量的盐酸)(2)苯佐卡因+氢氧化钠试液煮沸乙醇加入碘试液/加热黄色↓(碘仿臭气)NH2COOC2H5+NaOHNH2COONa+C2H5OHC2H5OH+I2+NaOHCHI3+HCOONa+H2O二、鉴别试验(一)化学鉴别法5、水解产物反应NH2COOCH2CH2N(C2H5)2HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NaOHNH2COONa+HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHHClHClH2NCOOHHCl普鲁卡因二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色(能溶于过量的盐酸)二、鉴别试验(二)制备衍生物测定熔点1、制备三硝基苯酚衍生物测定熔点盐酸利多卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因(mp.228~232℃)盐酸布比卡因三硝基苯酚布比卡因(mp.194℃)2.盐酸丁卡因丁卡因硫氰酸盐(mp.131℃)25%硫氰酸铵溶液/5%醋酸溶液H3C(H2C)3HNCOOCH2CH2N(CH3)2HCl+NH4SCNH3C(H2C)3HNCOOCH2CH2N(CH3)2+NH4ClHSCN二、鉴别试验(三)分光光度法1、紫外-可见分光光度法(1)盐酸布比卡因(2)盐酸普鲁卡因胺片(3)醋氨苯砜二、鉴别试验(三)分光光度法2、红外分光光度法盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺片NH2COOCH2CH2N(C2H5)2·HClNH2CONHCH2CH2N(C2H5)2·HCl波数cm-1波数cm-1酯羰基υC=O1692-酯基υC-O1271,1170,1115-二乙胺盐υN-H25852645(略向高波数)-1550(δN-H酰胺Ⅱ带)-1280(υN-H酰胺Ⅲ带)三、杂质检查第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析(一)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查黄色H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClH2NCOOHH2N-CO2OOO水解检查方法:HPLC法三、杂质检查NO2ClNaOH水解NO2OHFe,HClNH2OHC2H5OH,乙酰化(二)对乙酰氨基酚中的杂质检查工艺:对乙酰氨基酚的有色氧化产物乙醇溶液的澄清度与颜色:中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。(比浊,比色)有关物质:中间体、副产物及分解产物(例:对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等)药典规定:HPLC法检查。对氨基酚的检查三、杂质检查(二)对乙酰氨基酚中的杂质检查四、含量测定第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析亚硝酸钠滴定法非水滴定法UV法(吸收系数法/比色法)HPLC法四、含量测定第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析(一)亚硝酸钠滴定法Ar-NHCOR+H2OH+△Ar-NH2+RCOOHAr-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O原理:条件:1、加入适量溴化钾加快反应;2、加入过量盐酸1:2.5~6;3、室温10℃~30℃;4、滴定管尖端插入液面下滴定。终点指示方法:1、永停法;2、外指示剂法(碘化钾-淀粉)四、含量测定(二)非水溶液滴定法盐酸丁卡因盐酸利多卡因CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HCl+Hg(Ac)2CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HAc+HgCl222CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HAc+HAcCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HClO4+HClO4侧链烃胺的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮弱碱性高氯酸非水滴定注:滴定前滴加醋酸汞溶液,以除去氢卤酸的干扰盐酸丁卡因-加醋酐以突出终点;例:盐酸利多卡因的非水滴定反应过程:指示剂:结晶紫指示剂:萘酚苯甲醇盐酸布比卡因四、含量测定(二)非水溶液滴定法非水滴定法——实例分析[盐酸布比卡因]取本品约0.1970g,精密称定,加冰醋酸20ml与醋酸汞试液5ml溶解后,加萘酚苯甲醇指示液5滴,用高氯酸滴定液(0.1084mol/L)滴定至溶液显绿色,消耗高氯酸滴定液5.56ml,空白试验消耗高氯酸滴定液0.04ml。中国药典(2005)规定,每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于32.49mg的C18H28N2O·HCl。本品按干燥品计算,含C18H28N2O·HCl不得少于98.5%。请问,该供试品含量是否合格?对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收,中国药典2010版采用百分吸收系数()法,测定对乙酰氨基酚的含量。%11cmE例:对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂四、含量测定(三)UV法(1)吸收系数法1%1D100100%cmsAVElm百分含量四、含量测定(三)UV法(2)比色法中性条件下的重氮化反应盐酸普鲁卡因+1,2-蒽醌-4-磺酸钠pH4-9棕红色化合物,max482nm处测定A四、含量测定第一节对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类药物的分析(四)HPLC法X%100%sAcDVAmrr平均片重标示量每片标示量1标示量×1.156V一、结构与性质第二节苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析*(含苯环结构)一、结构与性质第二节苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析拟肾上腺素类药物,分子结构中具有苯乙胺基本结构R1HCOHHCR3NHR2肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolhydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)R1R2R3HX①溶解性②仲胺氮原子:弱碱性③酚羟基:显色反应*④旋光性⑤氨基醇:双缩脲反应⑥芳伯氨基:重氮化-偶合反应⑦苯环HOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲肾上腺素CCCOOHCOOHOHHHHOHOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素①仲胺氮原子:弱碱性②手性碳原子:光学活性③酚羟基④苯环盐酸克仑特罗硫酸沙丁胺醇⑤芳伯氨基盐酸麻黄碱盐酸伪麻黄碱二、鉴别试验第二节苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析1.与三氯化铁反应;2.与甲醛-硫酸反应药物三氯化铁甲醛-硫酸肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色,加氨试液显紫色,紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenalinebitartrate翠绿色,加碳酸氢钠试液显蓝色,红色淡红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrinehydrochloride紫色玫瑰红,橙红,深棕红盐酸异丙肾上腺素Isoprenalinehydrochloride深绿色,滴加新制5%碳酸氢钠液,显蓝紫色,红色棕色,暗紫色盐酸多巴胺Dopaminehydrochloride墨绿色,滴加1%氨溶液,显紫红色(一)化学鉴别法二、鉴别试验第二节苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析3.氧化显色反应(一)化学鉴别法本类药物分子结构中多数具有酚羟基,易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化而呈色。肾上腺素H2O2H+肾上腺素红(血红色)盐酸异丙肾上腺素I2H+异丙肾上腺素红色过量的I2褪色溶液显淡红色重酒石酸去甲肾上腺素在酸性条件下不被I2氧化,可与肾上腺素和盐酸异丙肾上腺素区别二、鉴别试验第二节苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析4.与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验)(一)化学鉴别法HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲肾上腺素CCCOOHCOOHOHHHHO脂肪族伯胺的专属反应注:丙酮中必须不含甲醛二、鉴别试验第二节苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析5.氨基醇的双缩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