第八章非甾体消炎药物

第八章非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatorydrugs）全球最大一类药主效抗炎；兼有解热，镇痛解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物，其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药NonsteroidalAnti-inflammatorydrugsNSAIDs）。花生四烯酸环氧酶白三烯类（Leukotriene,LTs）环内过氧化物前列腺素类（Prostaglandins）PGs致炎物质，增加血管通透性，致热物质，增加其它致炎物质致炎作用增加血管通透性，促使血浆渗出而导致水肿。第一节非甾体抗炎药物作用机理解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑制花生四烯酸环氧化酶。一、致炎物质产生的途径(P478)花生四烯酸（Arachidonicacid,AA）5，8，11，14－二十碳四烯酸脂氧酶环氧化酶-1（COX-1）：组成酶或原生型酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，与胃黏膜有关，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶（cycloxygenaseCOX）：存在动物各种细胞内质网内，具有很强的活性。包括环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。COX-2在炎症过程中起主要作用。选择性抑制COX-2，产生强大抗炎性，副作用低---------非甾体抗炎药------研究热点。脂氧化酶（LOXLipoxygenase）：存在肺、血小板和白细胞中，氧化花生四烯为系列白三烯（leukotrienesLTs）物质，引起炎症，增加血管通透性，导致水肿。抑制COX-1------阻断胃黏膜前列腺素生物合成----胃黏膜失去前列腺素对它的保护---胃部血流域少，缺血引起溃疡。磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2α血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感第二节解热镇痛药(P479)（AntipyreticAnalgesic）•环氧酶抑制剂,强解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用•化学性质：弱酸、较稳定、但潮湿条件下易水解成对氨基酚OHNHCOCH3OHNH2ONH对乙酰氨基苯酚扑热息痛白黄红黑NH2NHCOCH3NHCOCH3OH3CH2CNHCOCH3OH苯胺乙酰苯胺NH2OH非那西汀Phenacetin扑热息痛Paracetamol结构中有酚羟基，遇FeCl3试液产生蓝紫色。鉴别：酸性水解------亚硝酸重氮化----碱性β-萘酚试液---红色偶氮物合成：P479（掌握）1）苯酚为原料：两种方法2）硝基苯为原料质量指标：氨基苯酚毒性大，药典规定需检查其含量。紫外分光光度法检测。OHNHCOCH3CylONHCOCH3排除体外乙酰苯胺氧化氧化硫酸根结合硫酸酯排除体外肝蛋白结合肝毒性氮氧化物ONCH3O非那西丁NHOCH3OHNOCH3OH乙酰基亚胺醌NCH3OOH肝蛋白H5C2ONHCOCH3NHCOCH3OSOOOH代谢：课本P480。药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。1、非选择性的非甾体抗炎药对COX-1,COX-2均有抑制作用1.1水杨酸类水杨酸酸性大，对胃肠道刺激较大，进行结构改造－－利用拼合原理和前药原理。COOHOHCOOHOCOCH3CONH2OH水杨酸Asprin水杨酰胺第三节非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatorydrugs）COO-OCOCH3乙酰水杨酸铝Aluminumacetylsalicylate2AlOHCOO-OCOCH3赖氨匹林LysineAcetylsalicylateH3NCH(CH2)4NH3COO-++COO-OH（CH3）3NCH2CH2OH+水杨酸胆碱CholineSalicylateCONH2OH水杨酰胺Salicylamide水杨酸和乙酰水杨酸衍生物CONH2OC2H5乙氧苯酰胺Ethoxybenzamide止痛灵EtenzamideOHCOOCOOH双水杨酸酯Salsalate，DisalcidFFCOOHOH二氟尼柳Diflunisal，DolobidOCOCH3COONHCOCH3贝诺酯，Benorilate扑炎痛1.2代表药物：阿斯匹林COOHOCOCH3Asprin①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：对关节炎、风湿症、头痛、神经痛具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。性质：1）酸性，在潮湿空气中水解；水解游离出水杨酸易被氧化成对苯醌，颜色由淡黄逐渐加深（课本P482）。阿司匹林的稳定性与以下因素有关：颗粒大小、相对湿度、药用敷料、温度、微量金属（Cu、Fe等）、pH、光等。2）鉴别反应：水解成酚类，FeCl3试液呈紫色3）纯度鉴别：成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。合成COOHOH+(CH3CO)2OCOOHOCOCH3+CH3COOHH2SO470-75。CCOOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCCH3COOOCOCH3COO2副反应乙酰水杨酸酐COOHOCOCH3COOHOHCOOHOHHOOHCOOHOHOHCOOHOHHOCOHHONHCH2COOHOCOHOOOOHHOOHCOOHCOHNHCH2COOHOOOHHOOHCOOHOCOOH龙胆酸甘氨酸N-酰基转移酶甘氨酸N-酰基转移酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶代谢P483（二）贝诺酯（Benorilate）化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，制成苯乐来。苯乐来为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。贝诺酯（Benorilate）1.2邻氨基苯甲酸类衍生物（FenarnicAcid，灭酸）COOHNHArH3CCH3Ar=ClCH3ClClCF3甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸利用生物电子等排原理，将水杨酸中的羟基转为氨基，得到芬那酸类。COONaNHCOONaCl氯苯扎利钠构效关系：氨基N－上苯环，2，3，6位有取代基，使两个苯环不能共平面，活性升高。NHOOHR1R2R31.3吡唑酮类具有以下结构：3－吡唑酮类5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（MetamizoleSodium,Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。NHNHO123455-吡唑酮12345NHNHOO3，5－吡唑二酮3，5－吡唑二酮类3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。NHNHOORHNHNHOORNHNHOROH+H+3,5-吡唑二酮类化合物4位H有酸性，与其抗炎活性有关，但对胃刺激性强。对四位H结构改造，降低酸性。在H用琥珀酸酯结构取代得到琥布宗；1，2位引入芳杂环，得到阿扎丙宗。应用拼合原理，在4－位引入异戊烯基，得到非普拉宗。NNOOCH3CH2CCOOHOONNOOCH3OHCH3琥布宗非普拉宗阿扎丙宗NNOOCH3N1.4芳基烷酸类是目前非甾体抗炎药中最大类，也是发展最快一类，有以下通式：ArHCCOOHRR=HCH3Ar=芳环或其杂环1）芳基乙酸类5-羟色胺(3-(β-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症和制痛介质。从吲哚衍生物中筛选抗炎药。NHNH2OH5-羟色胺5-羟色胺NHNH2COOH色氨酸吲哚美辛(Indomethacin)舒林酸（Sulindac）NCH3OCOCHCH3CH2COOHCH吲哚拉辛NCH3OCH2COOCH2CONHOHCH3COCl奥沙美辛NHCOOH吲哚乙酸NOCH3CH2COOH托美丁NHOCH3COOH依托度酸吡咯乙酸类吡喃乙酸类选择性抑制炎症部位前列腺素合成，对胃和肾前列腺素合成无影响，副作用低，消炎镇痛与阿司匹林相当。CH3OH3CO萘丁美酮H3COCH2COOH6－甲氧基－2－萘乙酸Nabumetone肝CH2COOHCOCH2CH2COOH芬布芬联苯乙酸Fenbufen临床：环氧合酶抑制剂，类风湿性关节炎，风湿性关节炎。非酸性前药代表药物：吲哚美辛(Indomethacin)1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。又名消炎痛1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid白色或黄色结晶；酸性PKa：4.5；在空气中稳定，但对光敏感强酸强碱水解。代谢：体内2－3h达到血药高峰药效：最强的前列腺素合成抑制剂。主要用于水杨酸类药物耐受，或疗效不显著的替代药物，也可用于急性痛风，炎症发热。比可的松强5倍，比保泰松强25倍。副作用强：对中枢神经系统和肝功能有较大伤害。表现为：精神抑郁，幻觉，神经错乱等。构效关系（P188）：1）3位乙酸基团是必须基团，酸性越大活性越强；2）2位甲基取代活性比芳基取代活性强；3）5位甲氧基可用其它取代基；4）1位N－酰基化比N－烷基化活性强。5)3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。NHCOOH吲哚乙酸合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。CH3ONH2CH3ONNSO3Na1.HCl,NaNO22.Na2SO3Zn+HAcCH3ONHNHSO3NaNCH3ONHSO3NaCOClCOClCl25%NaOHNCH3ONH2COClNCH3OCH2COOHCH3COClCH3COCH2CH2COOHH3PO4,heat化学名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠，又名双氯灭痛。2-[（2，6-dichlorephenly）amine]-benzeneaceticacidacid双氯芬酸钠（Didofenacsodium）优点：药效强，不良反应少，剂量小，个别差异少。是世界上最广泛的非甾体抗炎药作用机制：抑制环氧合酶和脂氧化酶，减少前列腺素和白三烯的合成，避免单独抑制产生的副作用合成：课本P488（掌握）用处：口服吸收迅速，排泄快。长期服用无蓄积用于类风湿性关节炎，神经炎，手术后疼痛,和各种原因引起的发热。代谢：苯环上的各种位置氧化生成酚。（课本P489）1.5芳基丙酸类芳基乙酸具有良好的抗炎活性，但是长期使用具有一定肝脏毒性。当在羧基的α碳原子上引入甲基，为芳基丙酸类。引入甲基可增强消炎镇痛作用并减小副作用。例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Furbiprofen)等。芳基丙酸类药物分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，一般，S(+)异构体的活性强于R(-)异构体。OHOROHOCH3RCHCH2CHCH3CH3CO