第六章_药物排泄

第六章药物排泄第六章药物排泄第六章药物排泄定义药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。第六章药物排泄排泄途径肾脏排泄（主要途径）胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺第六章药物排泄第六章药物排泄肾脏排泄机制1肾小球滤过2肾小管重吸收3肾小管分泌药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收第六章药物排泄（一）肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大(7~10nm)，故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。第六章药物排泄（二）肾小管重吸收大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。药物大多经被动重吸收返回体内。第六章药物排泄影响药物被动重吸收的因素药物的脂溶性尿液pH尿量第六章药物排泄药物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。第六章药物排泄尿液pH主要影响弱酸、弱碱药物的排泄通常尿液pH接近6.3，可在一定范围内变化弱酸性药物碱化尿液加速排泄弱碱性药物酸化尿液加速排泄第六章药物排泄pH对磺胺类清除的影响很显著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来的2倍。第六章药物排泄尿量尿量增加时，药物浓度下降，重吸收量减少；尿量减少时，药物浓度增加，重吸收量增加。第六章药物排泄尿量增加，清除率增大第六章药物排泄尿量增加，重吸收减少第六章药物排泄（三）肾小管分泌指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。第六章药物排泄阴离子转运系统为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。第六章药物排泄（四）肾清除率概念：是指肾脏在单位时间内能将血浆中所含的某种物质清除出去的速率，ml/min。清除率具有加和性：ClT=Clr+ClNR第六章药物排泄肾清除率的计算肾排泄率=血浆浓度（C）×肾清除率（Clr）CVU血药浓度排泄速度rCl血浆药物浓度重吸收速度分泌速度滤过速率-rCl第六章药物排泄第二节药物的胆汁排泄第六章药物排泄（一）胆汁清除率胆汁清除率=血浆药物浓度胆汁药物浓度胆汁流量血浆药物浓度胆汁排泄速度成年人一昼夜约分泌胆汁800-1000ml。第六章药物排泄（二）药物胆汁排泄的机制1被动转运小分子药物小孔扩散油水分配系数大脂溶性高2主动分泌细胞膜类脂扩散第六章药物排泄（三）影响药物胆汁排泄的因素1排泄机制的影响2水溶性的影响3分子量的影响第六章药物排泄二肝肠循环1概念：经胆汁或部分胆汁排入肠的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象，称为肝肠循环。2药物的双峰现象某些药物因肝肠循环可出现第二个血药浓度高峰，被称为双峰现象。第六章药物排泄由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后,受到饮食和酶解过程的影响,有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象第六章药物排泄3肝肠循环的意义（1）对药效及毒性的影响（2）对给药间隔及合并用药的影响（3）对前药设计的影响第六章药物排泄第三节药物的其他排泄途径第六章药物排泄药物的其他排泄途径1乳汁排泄2唾液排出3肺排泄4汗腺和毛发排泄第六章药物排泄（一）乳汁排泄大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。第六章药物排泄影响乳汁排泄的因素(1)药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。(2)药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。(3)血浆与乳汁的pH：乳汁的正常pH范围是6.4-7.6，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低。(4)药物分子大小：分子越小，越容易转运。第六章药物排泄慎用药物虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前3~4小时用药。第六章药物排泄（二）唾液排泄唾液中药物浓度一般低于血药浓度。一般日分泌量为1-1.5L，平均pH值约为6.5。游离的脂溶性药物以原形在唾液与血浆之间形成扩散平衡，与蛋白结合的药物和非脂溶性药物不能进入唾液，所以药物在唾液中浓度近似于血浆中游离药物的浓度，对于蛋白结合率高的药物，唾液中浓度比血浆浓度低得多。第六章药物排泄（三）药物从肺部排出肺部血流量、呼吸频率、挥发性药物的溶解性等会影响药物肺排泄量。水溶性差去气体NO由肺排泄较快。经肺排泄的药物大多为原形，大多数具有分子量小，沸点低的特点。（四）药物从汗腺和毛发排泄药物有汗液排泄主要依赖于分子型的被动扩散。虽然排泄量很少，但对于有毒物质检测，有重要意义。如微量砷汞的检测。第六章药物排泄第四节影响药物排泄的因素第六章药物排泄一、生理因素（一）血流量的影响肾血流量增加，经肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制排泄的药物量都将随之增加。肝提取率高的药物，肝血流量增加，药物经肝消除加快；肝提取率低的，肝血流量对肝清除率影响不大。主动扩散被肝细胞摄取的药物，其胆汁排泄受血流量影响大，主动转运机制的药物作用小。第六章药物排泄（二）胆汁流量的影响胆汁流量增加，主要经胆汁排泄途径排出的药物量增加。（三）其他（年龄、种族、性别等）幼儿和老年人药物消除能力低。第六章药物排泄二、药物及其剂型因素（一）药物理化性质1.分子量分子量300主要经肾排泄分子量300～500既经肾排泄也经胆汁排泄分子量500主要经胆汁排泄分子量超过5000，胆汁排泄量极少第六章药物排泄2.水溶性/脂溶性肾排泄脂溶性大的非解离型药物排泄量小脂溶性小的药物迅速排泄胆汁排泄极性大的药物易于排泄。第六章药物排泄3.药物的PKa和解离状态弱酸性药物pH升高，重吸收减少，肾清除率增加弱碱性药物pH升高，重吸收增加，肾清除率减少强酸性、强碱性以及在尿液pH范围内不解离的弱酸和弱碱性药物受pH影响小。第六章药物排泄（二）药物血浆蛋白结合率的影响药物和血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过消除，主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少，但经主动分泌机制排泄的药物量受影响小。通过扩散进入肝细胞被代谢消除的药物与药物和血浆蛋白结合率成反比第六章药物排泄（三）药物体内代谢过程及代谢产物的性质药物与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或者发生其他生物转化后，药物极性和水溶性增加，有利于从尿或胆汁排出；甲基化或乙酰化不利于排出。第六章药物排泄（四）药物制剂因素对排泄的影响1.不同剂型和给药途径对排泄的影响例：水杨酸颗粒剂、混悬剂、溶液剂颗粒剂中药物的硫酸结合物排泄量最多，混悬剂次之，溶液剂最少。口服给药与静脉注射给药相比，药物更大程度被转运至肝脏，经胆汁排泄途径排泄。2.制剂中不同药用辅料对药物排泄的影响如：吐温80可增加氨甲喋呤在尿液和胆汁中的排泄量。丙二醇作为注射剂辅料时，有肾毒性，影响排泄。第六章药物排泄三、疾病因素（一）肾脏疾病肾小球滤过或主动分泌降低，会导致药物的肾排泄降低。（二）肝脏疾病如肝炎、胆汁淤积症、肝脏血管疾病等会造成胆汁排泄障碍、肝药酶功能降低、蛋白结合能力降低、门脉血流量减少，这些疾病都会降低肝清除率。第六章药物排泄四、药物相互作用对排泄的影响（一）对血浆蛋白结合的影响血浆蛋白与药物结合后会影响药物的消除行为。药物与血浆蛋白亲和力的强弱是影响药物相互作用的重要因素，如阿司匹林、依他尼酸等与磺酰脲类降糖药、抗凝血药等合用，竞争与血浆蛋白的结合，使后者游离型增加，血浆药物浓度升高，排泄速度加快。第六章药物排泄（二）对肾脏排泄的影响1.影响药物的肾小球滤过如普利类可提高肾血流量，影响其他药物或其代谢产物的肾排泄速率。2.影响药物在肾小管的主动分泌如丙磺舒与呋塞米争夺近曲小管的有机酸分泌途径，影响后者的排泄和药理作用。3.药物竞争性结合重点吸收部位导致重吸收减少，排泄增加。4.尿液的pH或尿量的变化导致解离性药物排泄量的变化氯化铵酸化尿液提高弱碱性药物的肾脏排泄碳酸氢钠碱化尿液加速弱酸性药物的肾脏排泄利尿药通过增加尿量提高水溶性药物的肾脏排泄第六章药物排泄（三）对胆汁排泄的影响1.影响胆汁流量2.竞争性和载体蛋白结合3.改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达4.影响肠道中相关细菌中酶的活性