第二章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

第二章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药基本要求1．熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛药的发展和结构类型。2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。基本概念1．掌握代表药物苯巴比妥、地西泮、三唑仑、唑吡坦、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、盐酸丁螺环酮、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、盐酸哌甲酯、吗啡、盐酸纳络酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。教学学时：3学时重点、难点和要点镇静催眠药（Sedative-hypnotics）镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。1．巴比妥类以苯巴比妥（phenobarbital）为例：NNOOOCH3CH2HH巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥类化合物分子结构中2个亚氨基上的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑制作用，其中1个氢被取代仍保留生物活性。巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用与受体，因而要求有适当的解离度。在生理pH7.4的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用的强弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下99%以上是离子状态，几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当5位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。2．苯并二氮杂卓类以地西泮（Diazepam）为例：NNClCH3O本品具有酰按及烯胺的结构，迂酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1，2位或4，5位，两过程平行进行。4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此4，5位间开环不影响药效。在7位有吸电子基或1，2位骈合其他杂环时，水解反应几乎都是在4，5位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常在7位用强吸电子基取代，而1，2位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。地西泮在体内的代谢途径为N-1去甲基，C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排除体外。抗癫痫药Antiepileptics早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分；γ-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。NNH2OHFClOProgabide由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为6-7时最稳定。抗精神失常药AntipsychoticDrugs根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药4类。一．抗精神病药这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD）受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。本类药物能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。抗精神病药按其化学结构可分为5类：1.吩噻嗪类以盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride）为例。NSClCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为2个苯环联结1个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3个环不在同一平面，2个苯环沿N－S軸折叠形成平面弯曲角α（page35）。根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。Chlorpromazine和多巴胺的X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在Chlorpromazine的构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向（见page37图2－15）。Chlorpromazine的苯环2位的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用小，疗效好的新药，对Chlorpromazine进行了大量的构效关系研究工作，其改造规律如下：NSClR12345678910①2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强3～5倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙酰基取代。②5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。③10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。④10位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6～10倍。2．噻吨类以氯普噻吨Chlorprothixene为例SClCCH2CH2N(CH3)2H结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。3．丁酰苯类氟哌啶醇HaloperidolCOCH2CH2CH2FNOHCl本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，见图2－21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改造，得到的药物见标2－15。4．苯二氮卓类在镇静催眠药中已介绍。5．其它类舒必利Sulpiride是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲酰胺类抗精神病药。本品选择性地拮抗D2、D3、D4受体，具有抗精神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又无和少有锥体外系反应，副作用小。二．抗焦虑药和抗抑郁药焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。尽管有多种类型的药物用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑伦和氯沙唑伦等。抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于其程度和性质上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向。临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、单胺氧化酶抑制剂及5－羟色胺再摄取抑制剂，见表2－18～2－21。盐酸丁螺环酮BuspironeHydrochlorideNNNNNOO.HCl本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪类及其类似物。研究表明焦虑及有关的精神紊乱与5－羟色胺（5－HT）神经传导亢进有关，Buspirone对5－HT1A受体的部分激动作用，降低5－HT神经传导而发挥作用。盐酸丙米嗪ImipramineHydrochlorideNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClImipramine开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察中发现有抗抑郁作用，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗意欲药物的研究，本品具有二苯丙氮杂卓的母环和碱性侧链。盐酸阿米替林AmitriptylineHydrochlorideCHCH2CH2N(CH3)2.HClAmitriptyline是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。本品在肝脏首过效应，脱甲基生成主要的活性代谢产物去甲替林。去甲替林作为Amitriptyline从代谢研究过程发现的新药，也作为临床用药，治疗抑郁症。参考资料和辅助资料1．《药物化学》教学课件，桂林师范高等专科学校，2007。2．《药理学》，张彦文主编，高等教育出版社。