第六章天然药物化学

LOGO天然药物化学NATURALPRODUCTSCHEMISTRYLOGO第六章Contents概述1萜类的结构类型及重要代表物2挥发油6萜类化合物的提取分离4萜类化合物的检识与结构测定5萜类化合物的理化性质3第一节概述掌握了解萜类的生源（异戊二烯法则）萜类的定义和分类萜类化合物是一类重要的天然药物化学成分。从化学结构看，它是异戊二烯的聚合体及其衍生物，其骨架一般以五个碳为基本单位，少数例外。甲戊二羟酸（MVA）（而不是异戊二烯）才是萜类化合物生源途径中最关键的前体物。因此，凡由甲戊二羟酸衍生、且分子式符合（C5H8)n通式的衍生物均称为萜类化合物。一、萜的含义异戊二烯单位的数目：单萜、倍半萜、二萜等碳环的有无和数目的多少：链萜、单环萜、双环萜、三环萜、四环萜等含氧衍生物：醇、醛、酮、羧酸、酯等萜类。本章主要介绍单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜等萜类以及挥发油类化合物。一、萜的分类通式：(C5H8)n结构单元：异戊二烯1半萜2单萜（挥发油）3倍半萜（挥发油）4二萜（苦味素、植物醇）5二倍半萜（海洋生物）6三萜（皂苷、树脂）8四萜（植物胡萝卜素）8多聚萜（橡胶）分类：n天然产物中最大类(26000种),结构复杂,生物活性多样药物的重要来源：青蒿素蒿甲醚（倍半萜）紫杉醇（二萜）二、萜类的生源学说•经验的异戊二烯法则（empiricalisoprenerule）•生源的异戊二烯法则（biogeneticisoprenerule）经验的异戊二烯法则Wallach1887年提出异戊二烯法则CH3CH2OOHOCH3CH3OCH3CH3艾里木酚酮扁柏酚土青木香酮二、萜类的生源学说生源的异戊二烯法则Ruzicka提出前体物是活性的异戊二烯后由Lynen和Folkers得到证实经甲戊二羟酸途径衍生CH2OHHOOCCH3OH甲戊二羟酸（MVA）二、萜类的生源学说CH2OHHOOCCH3OHSCoACH3OSCoAOCH3OCOSCoAHOOCCH3OHOPPCH3CH2OPPCH3CH3H乙酰乙酰辅酶A乙酰辅酶A甲戊二羟酸单酰辅酶A甲戊二羟酸(MVA)焦磷酸异戊烯酯(IPP)焦磷酸二甲基烯丙酯(DAPP)DAPP+IPP焦磷酸香叶酯（GPP）焦磷酸金合欢酯（FPP）IPPDAPP(C5)IPP(C5)单萜焦磷酸香叶酯(C10)甾族类IPP倍半萜焦磷酸金合欢酯(C15)角沙烯(C30)三萜(C30)IPP二萜焦磷酸香叶基香叶酯(C20)类胡萝卜素(C40)IPP二倍半萜焦磷酸香叶基金合欢酯(C25)萜类化合物的生物合成途径甾体C27焦磷酸二甲基烯丙酯(DAPP)C5乙酰辅酶A甲戊二羟酸(MVA)焦磷酸异戊烯酯(IPP)C5缩合焦磷酸香叶酯(GPP)单萜C10+C5焦磷酸金合欢酯(FPP)倍半萜C15GGPP二萜C20角鲨烯C30三萜C30-3×CH3二、生源、分类第二节、萜类的结构类型及重要代表物•l-薄荷醇、l-龙脑、樟脑、梓醇、青蒿素、绵酚、维生素A、穿心莲内酯(Ⅰ)、紫杉醇的化学结构•卓酚酮类的理化性质•环烯醚萜的结构特点、分类和主要性质•单萜的基本骨架•银杏内酯的生物活性了解掌握单萜类（monoterpenoids）：2个异戊二烯单位、含10个C的化合物类群，挥发油的主要组分。分子量小，脂溶性。其含氧衍生物多具有较强的生物活性和香气，是医药、化妆品和食品工业的重要原料。成苷时，不具挥发性，不能随水蒸气蒸馏。分类：链状型和环状型(单环、双环、三环等)一、单萜CH2OHCH2OHCH2OHCHOCHOCHO香叶醇Geraniol橙花醇Nerol?香茅醇Citronellol香叶醛Geranial橙花醛Neral?香茅醛Citronellal（1）链状单萜一、单萜NPP中间体柠檬烷莰烷蒎烷守烷蒈烯（2）环状单萜OHHHHOHHHHHOl-薄荷醇l-menthold-新薄荷醇d-neomenthol薄荷酮methoneOHOHOl-龙脑l-borneold-龙脑d-borneol樟脑camphor（2）环状单萜（单环单萜、双环单萜、三环单萜）CH3OCH3Oα－紫罗兰酮β－紫罗兰酮OOOOCH3CH3NOOOCH3CH3OH斑蝥素N－羟基斑蝥胺芍药苷OOCH2OHHCOOglcO卓酚酮类：变形单萜，其碳架不符合异戊二烯规则，具有抗菌活性，但同时多有毒性。1、酸性2、酚羟基易甲基化，不易酰化3、羰基不能和一般羰基试剂反应4、能与多种金属离子络合显颜色用于鉴别（3）卓酚酮类OOHOOHOOHg-崖柏素a-崖柏素扁柏素1、概述为蚁臭二醛的缩醛衍生物，含有环戊烷结构单元取代环戊烷环烯醚萜（iridoids）环戊烷开裂的裂环环烯醚萜（secoiridoids）两种基本碳架。二、环烯醚萜（iridoids）环烯醚萜骨架裂环环烯醚萜骨架生物合成途径氧化CH2OPPHCH3CH3CHOCH3CH3CHOCH2CH3CHOCH2OHCH3CHOCHOCH3CCH3OHHHOOOHHHCH3OCH3HHCH31水解2氧化环合水合烯醇化羟醛缩合蚁臭二醛环烯醚萜OOH1234567891011OCOOHOHOOHOOH脱羧氧化氧化环合开环810761159OOHO81076115944-去甲环烯醚萜裂环环烯醚萜裂环内酯环烯醚萜2、2、环烯醚萜理化性质苷大多为白色结晶或粉末，多具旋光性，味苦；苷易溶水和甲醇，苷可溶乙醇、丙酮和正丁醇；苷难溶于氯仿、苯等亲酯性有机溶剂；其苷易水解，苷元为半缩醛结构容易聚合，难得到结晶苷元苷元遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸能变色，与皮肤接触会变蓝苷元在冰醋酸溶液中，加少量铜离子，加热显蓝色A、环烯醚萜苷类：10个碳占多数，C1羟基多与葡萄糖成苷，大多为单糖苷；有的C11氧化成羧酸，可成酯。3、结构分类及重要代表物OCOOCH3OC6H11O5HHOHOH2CHOCOOROC6H11O5HHOH2CHOOC6H11O5HH3CSCOOH2CHOO栀子苷京尼平苷R为CH3京尼平苷酸R为H鸡屎藤苷OOglcOCH2OHOHOOglcCH2OHOHHHOHCOOCH2OHOglcOO梓醇catalpol梓苷catalposide桃叶珊瑚苷aucubin12345678910B、4－去甲环烯醚萜苷：9个碳构成3、结构分类及重要代表物OOOOglc龙胆苦苷gentiopicrosideNH4OH5%HClNOO龙胆碱gentianineC、裂环环烯醚萜苷：苦味苷龙胆苦苷，当药苷，当药苦苷，绣球内酯苦苷等3、结构分类及重要代表物1、概述通式：(C5H8)3分布：挥发油高沸点部分。海洋低等动物（海藻、软体动物等）、昆虫中也有发现存在形式：挥发油，醇、酮、内酯或苷，生物碱。含氧衍生物多具有香气和生物活性骨架繁杂，超过200余种三、倍半萜生源GPP(C10)+IPP(C5)→FPP(C15)焦磷酸金合欢酯分类：按碳环数：无环、单环、双环、三环、四环型；按环的碳原子数：五元环、六元环、七元环等；按含氧官能团：倍半萜醇、醛、酮、内酯等。三、倍半萜链状倍半萜CH3CH3CH3CH3CH2OHCH3CH3OHCH3α－金合欢烯橙花醇α-farneseneβ-farneseneFarnesolNerolidolβ－金合欢烯金合欢醇2、无环倍半萜：青蒿素：倍半萜过氧化物，抗恶性疟疾。双氢青蒿素，蒿甲醚、青蒿琥珀酸单酯用于临床。鹰爪甲素：抑制鼠疟原虫的生长。OOOOCH3OOOOOOOOOHOH青蒿素青蒿素甲醚鹰爪甲素ArtemisininArtemetherYingzhaosu3、单环倍半萜4、双环倍半萜棉酚OHCHOOHOHCH3CH3CH3OHCHOOHOHCH3CH3CH35、三环倍半萜环桉醇CH3CH3CH3OH6、薁衍生物薁类：五元环+七元环的非苯环芳烃化合物，分子结构中具有高度的共轭体系。多具有抑菌、抗肿瘤、杀虫等生物活性。性质：1、薁类可与苦味酸或三硝基苯形成具有敏锐熔点的p络合物，用于鉴别2、沸点高，挥发油分馏时可见美丽的蓝、紫、绿色现象时，示有薁类存在3、Sabety反应可与溴-氯仿溶液产生蓝色或绿色4、可与Ehrlich试剂（对-二甲氨基苯甲醛、浓硫酸）反应产生紫色、红色愈创木奥愈创木醇2，4-二甲基-7-异丙基奥CH3CH3CH3CH3SCH3CH3CH3CH3OHCH3CH3CH3CH3Se2001、概述由4个异戊二烯单位构成、含20个C的化合物类群。由GGPP衍生而成分布：植物界广泛，植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主，松柏科最多，菌类代谢产物，海洋生物。四、二萜生物活性强：紫杉醇、穿心莲内酯、关附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷等。生源四、二萜MVA×2NPP或GPP二萜C20GGPP(焦磷酸香叶基香叶酯)2、链状二萜CH2OH植物醇Phytol维生素A：动物肝，鱼肝，保持夜间视力，哺乳动物生长3、单环二萜CH2OH维生素A（vitaminA）4、双环二萜CH2OHHOHOOHO穿心莲内酯：抗菌消炎活性成分，临床治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等，与亚硫酸钠反应可制成穿心莲内酯磺酸钠，制备水溶性注射剂。银杏内酯：治疗心脑血管疾病OOOOR1R2R3OOOHOHH紫杉醇：是红豆杉中活性成分，已成新型天然抗肿瘤药物，对于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好。雷公藤甲素：抑制乳腺癌和胃癌细胞系集落形成5、三环二萜OOOBzOOAcOHOHAcOOOHNHCO•甜菊苷：甜度为蔗糖的300倍6、四环三萜COOglcOglc(2-1)glc由5个异戊二烯单位构成、含25个C。生源：由焦磷酸香叶基金合欢酯（GFPP）衍生而成。多为结构复杂的多环性化合物，数量少。OCOOCH3COOH14681012141618202122232425呋喃海绵素－3Furanospongin-3五、二倍半萜第三节、萜类化合物的理化性质•加成反应、氧化反应、脱氢反应、重排反应的反应条件•性状、溶解度等了解掌握（一）性状：1、形态单萜和倍半萜：油状液体，可挥发，或为低熔点固体二萜和二倍半萜：结晶性固体。2、味苦味，或极苦，又称苦味素。但甜菊苷例外3、旋光性具有光学活性。一、物理性质（二）溶解性亲脂性强，萜类的苷有一定的亲水性。具内酯结构萜可用碱溶酸沉法分离纯化。萜类对高热、光、和酸碱敏感。（一）加成反应有双键和醛，酮等羰基的萜类化合物1、双键加成反应A与卤化氢加成B与溴加成二、化学性质Br2BrBrClCl+2HCl冰醋酸柠檬烯柠檬烯二氢氯化物C与亚硝酰氯加成不饱和萜类氯化亚硝基衍生物亚硝基胺类DDiels－Alder加成顺丁烯二酸酐CH3CH3CH3CH3OOOOOOCCCCClNONOClNHCCNON2、羰基加成反应A与亚硫酸氢钠加成CHOCH3CH3CH3CCH3CH3CH3OHSO3NaHCHOCH3CH3CH3SO3NaSO3NaCHOCH3CH3CH3SO3NaCHOCH3CH3CH3SO3NaNaHSO3H+或OH-NaHSO3+H+NaHSO3+OH-或柠檬醛过量NaHSO3长时间接触二个双键加成物，不可逆（不可逆加成物，结构未完全定）B与硝基苯肼加成C与吉拉德试剂加成NO2O2NH2NNHCONO2O2NNNHCRROCN+CH2CONHH2NXN+CH2CONHNXCRRRROCCH3N+CH3CH2CONHH2NCH3XCH3N+CH3CH2CONHNCH3XRRC（二）氧化反应•氧化剂：O3，CrO3，KMnO4，SeO2等OOHCrO3/H+薄荷醇薄荷酮CH2CH3CH3CH2CH3CH3OOOOOOOOOCH3OCH3CHOCHOCH22HCHO3O3[H]O薄荷酮CH3OCH3COOHCOOHCH3KMnO4丙酮β－甲基己二酸CCH3OCH2RCCHOOCH2RSeO2CHCHH2CCHCHHCOHCHCHCOSeO2（三）脱氢反应（四）分子重排反应Wagner－Meerwein重排，α-蒎烯合成樟脑O薄荷酮SeOHCOOHSSe或第四节、萜类化合物的提取分离了解•萜类的提取方法•萜类的分