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第十六章神经系统疾病的临床用药第一节抗帕金森病药一、概述帕金森病(Parkinsondisease，PD)又称震颤麻痹，是一种慢性退行性疾病，多发生于老年人，常表现为运动过缓(运动不能)、肌肉强直、震颤、姿势及步态异常。帕金森病患者由于多巴胺(DA)神经元的变性，使DA不足，而乙酰胆碱(ACh)的兴奋性作用相对增强，出现震颤麻痹症状，因此治疗方法有两种：一是补充DA或兴奋(激活)DA受体，二是抑制或阻断ACh受体的作用。目前药物治疗尚不能完全治愈该病，但可显著改善患者的生活质量。二、常用抗帕金森病药(一)拟多巴胺药物左旋多巴(levodopa；L-dopa)左旋多巴是多巴胺的前体。多巴胺不能通过血一脑脊液屏障，对帕金森病没有治疗效应。左旋多巴可通过血脑屏障进入纹状体组织，经脱羧酶转化为多巴胺，是目前最常用的重要抗帕金森病药。【体内过程】口服可吸收，95％以上左旋多巴可在外周脱羧转化为多巴胺，仅剩下不到1％转运入脑内，如同时应用外周多巴脱羧酶抑制剂，则显著增加左旋多巴利用率。【临床应用及评价】1.抗帕金森病对肌僵直和运动困难疗效好，对肌震颤疗效差；对轻症及年轻患者疗效好，对重症及老年患者疗效差；对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。一般用药后2～3周开始见效。2.治疗肝性脑病。【不良反应及防治】不良反应主要与其转化为DA有关。1.胃肠道反应恶心、呕吐、厌食、腹泻等。饭后服药、缓慢增量及服用维生素C均可减轻。2.心血管反应治疗初期可发生轻度的直立性低血压，少数患者可出现心动过速或其他心律失常等。3.不自主的异常动作长期用药后可出现咬牙、吐舌、点头、怪相及舞蹈样动作等。也有患者出现“开-关”现象，表现为突然由多动不安(开)转为全身强直不动(关)，二者交替出现，妨碍病人的正常生活。4.精神活动障碍长期服用少数病人表现为激动、焦虑、失眠、幻觉、妄想等症状。【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增加本品转化为DA，降低其疗效，增加不良反应。2.抗精神病药阻断DA受体，使L-dopa失效，不宜合用。【用法与注意事项】开始250mg/d，分2～3次服，以后每隔3～7d增加125mg～750mg/d，直至达到最佳疗效，最大不超过5.0g/d。与外周多巴脱羧酶抑制剂同用，用量缩减至0.6g/d，最多不超过2g/d。(二)外周多巴脱羧酶抑制药与复方左旋多巴制剂卡比多巴(carbidopa，又名洛得新)和苄丝肼(benserazide，又名羟苄丝肼)单独应用无治疗PD之作用，需与左旋多巴制成复方制剂用于临床。【药理作用】治疗量时卡比多巴与苄丝肼不易透过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶，可显著提高左旋多巴的血药浓度(5～10倍)，促其进入脑内，能减少左旋多巴70％～80％用量，并能减少外周DA增高所致的副作用。与单用左旋多巴时相反，此时联合应用维生素B6，可以增加左旋多巴在脑内脱羧，提高其疗效。但大剂量卡比多巴或苄丝肼也能透过血脑屏障影响左旋多巴的疗效。【临床应用及评价】1.信尼麦(sinemet，又名心宁美)为卡比多巴与左旋多巴的按不同比例制成的复方片剂。例如用10/100制剂0.5～1片/次，3次/d，每隔2～3d增量1/2～1片/d，直至疗效相对满意而副作用尚轻为度。2.心宁美控释剂(sinemetCR，又名帕金宁控释剂)为卡比多巴、左旋多巴的复方控释剂型，可以维持更加稳定的血药浓度，减轻左旋多巴的“开关现象”及其他症状波动。3.复方苄丝胼(madopar，美多巴)为盐酸苄丝肼与左旋多巴按不同比例制成组成。如美多巴“125”含盐酸苄丝肼25mg，左旋多巴100mg)，1片/d，逐渐增加到1片/次，3次/d，以后每隔2～3d增量，直至疗效明显而副作用尚轻为度，每日最大剂量不超过美多巴5片。(三)DA受体激动剂溴隐亭(bromocritine，又名溴麦亭)口服首关效应明显，生物利用度小。可直接兴奋锥体外系的DA受体。用于左旋多巴疗效不好或不能耐受者，改善运动不能和肌肉强直较好，对肌肉震颤疗效较差。严重病例应用左旋多巴或其复方制剂无效时，本品常有效。本品也可与左旋多巴复方制剂同用，以减少其用量，减轻其副作用。不良反应较卡比多巴与左旋多巴少。宜从小剂量开始，缓慢增量。起始用0.625mg/d，1mg/d。隔2～4周增加2.5mg/d，但不宜超过30mg/d。必须随时视情况调整剂量。培高利特(pergolide)与溴隐亭相似但比溴隐亭强约10倍。常与左旋多巴复方制剂合用。用量较小，起始用0.05～0.1mg/d，逐渐增量，可达3mg/d。不良反应与溴隐亭类似。金刚烷胺(amantadine，又名金刚胺)原为抗病毒药，但可促进DA之合成与释放，减少神经细胞对DA之再摄取，也有对DA受体的直接兴奋。作用特点是见效快。用于抗帕金森病，疗效不及左旋多巴，但肌僵直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，疗效优于抗胆碱药。最常见的副作用是下肢出现网状青斑及踝部水肿。口服100mg/次，1～2次/d。最大剂量可用到400mg/d。连续用药数周后疗效减低，必要时须停药一段时间再用。在换药时须逐渐减量。司来吉兰(selegiline)本品透过血一脑脊液屏障后，可减少脑中DA之降解，如与左旋多巴类合用，则可增强并延长其作用，减少其用量，而不会引起高血压危象等心血管严重不良反应。可作为为早期PD的首选药。不良反应较少，用药过程中偶见眩晕、焦虑、幻觉、失眠等，故应避免晚间用药。开始时清晨用药5mg，必要时增到2次/d，不宜超过10mg/d。(二)中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药可阻断中枢胆碱受体，恢复多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平衡，从而发挥抗帕金森病作用。本类药物胃肠吸收好，可通过血脑屏障进入中枢。临床主要用于：轻症患者，不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者，抗精神病药所引起的锥体外症状(帕金森综合征)，与左旋多巴类合用于左旋多巴疗效不佳者。不良反应同阿托品，但较轻。青光眼患者、前列腺肥大者忌用。常用药物及用法、用量见表6-1表6-1常用中枢抗胆碱药物及其用法、用量药物用法及用量苯海索(trihexyphenidyl，又名安坦)、第一天1～2mg，每3～5d增加2mg/d，以疗效好而不出现严重副作用为度，一般不超过10mg/d，分3～4次服丙环定(procyclidine，又名开马君，kemadrin)、开始2.5mg/次，3次/d，餐后服。以后可渐增至15～30mg/d，分3～4次服苯扎托品(benzat—ropine，又名苄托品)开始口服0.5～1.0mg/d，以后可逐渐增量，一般不超过6mg/d，分3次服。比哌立登(biperiden，又名安克痉)、开始口服1mg/次，1～2次/d，逐渐增量。最大剂量不超过8mg/d普罗吩胺(profenamine，又名爱普把嗪)口服轻症50～100mg/d，中度患者200～400mg/d，重症患者500～600mg/d，分次服用二乙嗪(diethazine，又名地乃嗪)等口服0.1～0.5g/d，分4～5次服用第二节抗癫痫药一、概述癫痫是由于患者脑组织病灶内的神经元产生突发性的异常高频放电，并向周围正常组织扩布，引起短暂的大脑功能失调性疾病，特点为突然、短暂、反复发作，表现出意识、运动、精神及脑电图异常。抗癫痫药物主要通过两种作用方式减轻或控制发作，一是降低病灶神经元的兴奋性，减弱或防止异常放电；二是降低病灶周围正常脑组织的兴奋性，防止异常放电的扩布。二、癫痫治疗的原则1.根据发作类型选药应确定癫痫临床类型选择合适的药物，见表6-2：表6-2癫痫的主要类型与常用药物临床分型常用药物选择单纯性和复杂性部分发作苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥，扑米酮强直阵挛性发作(大发作)卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠失神发作(小发作)乙琥胺，丙戊酸钠，氯硝西泮肌阵挛发作、失张力发作丙戊酸钠，氯硝西泮婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，糖皮质激素类，丙戊酸钠，氯硝西泮癫痫持续状态地西泮，异戊巴比妥钠，苯妥英钠，苯巴比妥2.单一用药和联合用药因抗癫痫药需长期用药，为尽量减少一定不良反应，以单一用药为宜，只有当单用无效时才考虑联合用药。3.剂量调整及使用方法当药物已用到通常的最大剂量，或血药浓度已达高值，但疗效仍不佳者，应考虑换药。换药时应先加用新换药，而原用药物则应逐步减量撤出，不可突然停用。用药时间愈长，则减量应愈慢，不应少于3个月。青少年患者最好在青春期以后再考虑停药。4.定期检查治疗期间应密切注意不良反应，定期进行血、尿常规和肝肾功能检查。有条件者可进行TDM。三、常用抗癫痫药苯妥英钠(phenytoinsodium，又名大仑丁)【体内过程】口服吸收缓慢而不规则，6～10d始能达到稳态血药浓度。吸收后很快分布于全身各组织，脑脊液药浓度与血浆游离药浓度相同。主要经肝药酶代谢灭活。【药理作用】本品能阻止癫痫病灶异常放电向周围脑组织的扩散，还能增强脑内抑制性递质GABA的作用。【临床应用及评价】1.抗癫痫本品为治疗癫痫大发作的首选药，静脉注射可缓解癫痫大发作；对复杂局限性发作及单纯局限性发作疗效次之；对小发作无效，甚至还可增加发作频率。2.其他治疗外周神经痛（治疗如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等）及抗心律失常(如室性心律失常及强心苷中毒所致室性心律失常)。【不良反应及防治】1.神经系统反应表现为眼球震颤，继之出现眩晕、复视、及共济失调等小脑功能障碍等症状，严重者可见谵妄、幻觉、昏迷，减量或停药后，症状可消退。如长期慢性中毒，则可致神经细胞损害，表现为认知功能、情绪和行为异常，记忆力减退，儿童可发生永久性脑功能损伤。2.血液系统反应可致全血细胞减少和巨细胞性贫血。3.过敏反应常见皮疹，偶见剥脱性皮炎，也可见粒细胞减少，再生障碍性贫血，血小板减少，或过敏性肝损害。4.牙龈增生多见于儿童和青少年，注意口腔卫生和做牙龈按摩可减轻此反应。5.局部刺激本品为强碱性，口服可见胃肠刺激症状；因局部刺激大，不宜肌肉注射；静脉注射也可能导致静脉炎。6.其他加速维生素D代谢，可致佝偻病及骨质软化。孕妇用药可致畸胎。【药物相互作用】1.抗凝药物（如香豆素类）、保泰松、甲硝唑、异烟肼、氯霉素、磺胺类和水杨酸类等可降低本药的代谢，从而加强本药的作用。2.苯巴比妥通过诱导肝药酶而加速苯妥英钠的代谢。苯巴比妥(phenobarbital，又名鲁米那)是一种有效的、低毒的、价廉的抗癫痫药。口服吸收慢，但较完全。脑脊液中的浓度与血药浓度近似。为广谱抗癫痫药既能阻止病灶异常放电的扩散，也能抑制病灶异常放电的产生。对大发作及癫痫持续状态的效应最好；对局限性发作及精神运动性发作也有一定效应；对小发作效果差。不良反应有嗜睡、困倦等，小儿可能出现兴奋不安、活动过多等反常症状。本品可通过胎盘进入乳汁，孕妇和授乳妇女慎用。久用可产生依赖性。卡马西平(carbamazepine，CBZ，又名酰胺咪嗪)口服吸收较慢而不规则，个体差异大，吸收后很快分布在各组织中，但分布不均匀，以肝、肾和脑浓度较高，主要在肝内被代谢。本品可抑制癫痫灶异常放电，并阻抑其扩散。临床上对复杂部分发作(精神运动型发作)疗效最好；对强直一阵挛性发作，单纯部分发作及混合型发作疗效与苯妥英钠相当；对癫痫并发的精神症状也有效；对失神发作与肌阵挛性发作疗效不佳。此外，治疗外周神经痛效果优于苯妥英钠。治疗躁狂症疗效好于锂盐且副作用少。不良反应较多，如胃肠道刺激症状、头昏、嗜睡、眼球震颤、复视、共济失调等。中毒时可致骨髓抑制、过敏性肝损害、心律失常、幻觉、系统性红斑狼疮样综合征等。乙琥胺(ethosuximide，又名札兰丁)乙琥胺口服吸收完全。对失神发作效果好，本品是防治小发作的首选药，对其他类型癫痫无效。不良反应常见胃肠道反应、头痛、头晕等外，偶见粒细胞缺乏和再生障碍性贫血，要定期查血象。丙戊酸钠(sodiumvalproate，DPA)为广谱抗癫痫药。口服可完全由胃肠道吸收。用药后可增加脑内抑制性递质GABA的功能。对大发作的疗效不及苯妥英钠和苯巴比妥；对小发作的疗效优于乙琥胺，因有肝毒性，一般不做首选；对非典型失神性发作疗效不