第六章精神神经疾病治疗药修改

第六章精神神经疾病治疗药包括：抗精神病药(antipsychoticdrugs):治疗精神分裂，恢复正常理智。（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）抗抑郁药（Antidepressivedrugs):治疗抑郁症，改善情绪。抗焦虑药物(Anxiolyticagents):消除紧张和焦虑。抗狂燥药物(Antimanicdrugs)：治疗情绪过渡高涨。发展历史•20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日；•1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；•1928年发现脑中第一个神经递质ACH；•1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过；•1952年分离到利血平，次年用作镇静药；•1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药；•1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用；•1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名；•1954年FDA批准氯丙嗪正式上市；•1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”；•1961年利眠宁上市，前所未有的成功；•1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药！•身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现•人类对于镇静药的需求是永无止境的。第一节抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氢化吲哚酮类Hydroindolones1.1吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药1吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神病药失之东隅，收之桑榆。药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH31三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350NSCH2CH2CH2R1R2NNCH2CH2OHNNCH2CH2OH药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3NSCH2CH2CH2R1R2NNCH3NNCH3NCH3NCH3NCH2CH2OH①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应；②立体专属性：B区C区A区；③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需–R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体；吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：CBANNCH3CH2CCH2NXSHR1.2吩噻嗪类药物的构效关系（97-98）④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直–其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；–2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；–2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠（固定药物构象，产生优势构象）；⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。CBANNCH3CH2CCH2NXSHR①吩噻嗪环上取代–2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低；–2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3ClCOCH3HOH;–2位含硫取代基主要用于止吐。NSCH2CH2CH2R1R210987654321构效关系②烷基侧链的改变–母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失；–侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。NSCH2CH2CH2R1R210987654321③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：–母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代；–母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。NSCH2CH2CH2R1R2109876543211.3吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）(CH2)3NCH3OH(CH2)3NH2(CH2)3NCH3HNSClHO2SONSClCH3ONSClHONSCH2CH2COOHClNHSClNSClOHONSClOONSClONS(CH2)3N(CH3)2Cl1.4吩噻嗪类药物的稳定性hNSRClH2ONSROH+HClNSR+Cl蛋白质过敏反应H2Oh•吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用;如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。•可致病人光化毒反应。1.5代表药物SNCH2CH2CH2N(CH3)2ClClH用途：抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。性质：氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。验证试验：与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。•盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride)•N,N-dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10－propanamineHydrochloride•N,N－二甲基－2－氯－10H－吩噻嗪－10－丙胺盐酸盐合成：课本P100COOHNH2NaNO2HCl0－3度COOHN2ClNH2ClNHClCOOHNHClClCOOHCu2Cl2FeSI2NHSClNHSCl少量ClCH2CH2CH2N(CH3)2,NaOHSNN(CH3)2奋乃静（Perphenazine)SNClNNCH2CH2OH•性质：•分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80°C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。•药效：•抗精神病比氯丙嗪强6～10倍，有镇吐作用，锥体外副作用。•4-[3-(2-chloro-10H-phenothazine-10-ly)-proply]-1-phperazineethanol•4-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-丙基]-1-哌嗪乙醇盐酸氟奋乃静(FluphenazineHdrochliride)及其酯衍生物性质：（1）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加硫酸溶解，显淡红色，温热后变成红褐色。（2）氟奋乃静作用时间短，需6～8小时给药一次，制成其庚酸酯（庚氟奋乃静，FluphenazineEnanthate）或癸酸酯（癸氟奋乃静，FluphenazineDecanoate），为其前体药物，可2～4周给药一次，作用时间延长。化学名：4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐2、噻吨类Thioxanthenes抗精神病药药名RX氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolClSCHCH2CH2RXNNCH3NNCH2CH2OHNNCH2CH2OHNSCH2CH2CH2R1R2•侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）•活性一般cistransSCHCH2CH2RX几何异构体：代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登Tardan)•(Z)N,N－二甲基－3－（2－氯－9H－亚噻吨基）－1－丙胺•3－（2－chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-propanamineSClHCH2CH2CH2N(CH3)212345678910•加硝酸后显亮红色，在紫外灯下溶液显绿色。在光照和碱性条件下，双键分解。得到2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。SClHCH2CH2CH2N(CH3)212345678910SSOUV或强碱SH(H3C)2NH2CH2CH2CClCOOHNH2NaNO2HCl0－3度COOHN2ClSHClSCOOHClH2SO4SOSHClMgCH2CH2CH2N(CH3)2SNOHCH3CH3SCH3CH3HCl石油醚结晶H2SO4SClNCH3CH3H过滤，滤液H2SO4药效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用比氯丙嗪强，毒性小。合成：P103；3、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOHFC(CH2)3ONR1R2ClBrCF3NCOOC2H5CH3哌替啶COONH2CH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因Procaine丁酰苯类药物的构效关系CCH2CH2CH2NFOXR1R2以三个碳原子最好，延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降红色区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环对位有氟取代酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基药名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2FC(CH2)3ONR1R2NNHONNHONNHNOFC(CH2)3ON螺哌酮SpiperoneFC(CH2)3ONNCH3OFC(CH2)3ONNNHO氟哌利多Droperidol氟阿尼酮Fluanisone结构改造：二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HNNHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多PenfluridolFC(CH2)3ONR1R2NSCH2CH2CH2NR2R1R2二苯丁基哌啶类(Diphenylbutylpiperidines)长效抗精神病药NHNOFCH(CH2)3NF氟司必林Fluspirilene5、苯酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2OCH3CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5舒必利Sulpiride硫必利Tiapride通过局麻药物结构改造得到。对中脑边缘系统多巴胺功能亢进有明显抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用强，副作用小。代表药物OCH3CONHCH2BrOCH3NC2H5OCH3CH3HNCONHClNCH3CH2奈莫必利Nemonapride瑞莫必利Remoxipride6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHHXNR1R2NNR32586'5'4'3'2'1'NNO123456789作用机理：P110代表药物：氯氮平（Clozapine）8－氯－11－（4－甲基－1－哌嗪基）－5H－二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓；8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine广谱抗精神病药物，适应难治疗精神分裂症；有严重副作用（粒细胞减少），锥体外系副作用低，有成瘾性。代谢反应：N－去甲基化、苯环氧化、N－氧化和脱氯反应。12345678910