第六章药品生产质量管理规范

1第六章药品生产质量管理规范第一节药品生产质量管理规范第二节GMP认证管理2第一节药品生产质量管理规范GMP：goodmanufacturingpractice3举例：胶囊生产环节的质量控制原.辅料投料制粒.干燥整粒胶囊填充.抛光采购：供应商资质批准文号质量标准供货批次检验报告书装瓶外包装投料前检验投料复核入库中间产品检验：水分.粒度.含量等成品检验中间产品检验：装量、卫生学等洁净区适宜的储存条件设备4思考1.产品的质量与什么因素相关？2.产品的质量是生产出来的还是检验出来的？5与产品的质量相关的因素人机物法环药品生产质量管理包含：原辅料采购成品仓储全过程的管理6药品生产质量管理的基本理念是：1.药品的质量是设计和生产出来的，不是检验出来的。2.药品生产质量管理是对生产全过程的管理。7新旧版本GMP比较旧版新版备注修订时间1998年2010年新旧版本过渡期5年实施时间l999年7月1日2011年3月1日内容14章88条14章313条8GMP(1998年修订)的主要内容第一章总则第二章机构与人员第三章厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证第八章文件第九章生产管理第十章质量管理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则9第一章总则（自学）10第二章机构与人员11举例：胶囊生产环节的质量控制原.辅料投料制粒.干燥整粒胶囊填充.抛光采购：供应商资质批准文号质量标准供货批次检验报告书装瓶外包装投料前检验投料复核入库中间产品检验：水分.粒度.含量等成品检验中间产品检验：装量、卫生学等洁净区适宜的储存条件设备涉及人员主要分为几类？12从以上的生产全过程可见，制药企业的人员构成主要分为以下几类：1.生产：生产及管理人员2.质量：质量控制及质量检验人员3.设备：维护人员（通常从属于生产人员）思考：生产和质量管理人员的职责分别是什么？他们之间的关系是什么？生产和质量管理人员可以兼任吗？13第二章机构与人员的主要内容一、应建立生产和质量管理机构；二、机构和人员的职责必须以文件形式明确规定；三、人员要求：14机构图（举例）总经理xxx质量部xxx副总经理xxx生产部xxx办公室xxx财务部xxx销售部xxx物料部xxx质量控制xxx质量保证xxx生产车间xxx维修车间xxx质监员xxx档案管理员xxx生成和质量负责人不可兼任15职能（部门、人员）部门：1.质管部工作职能2.生产部工作职能3.物料部工作职能4.销售部工作职能5.财务部工作职能6.办公室工作职能人员：1.质管部经理工作职能2.质管部质量控制岗位工作职能3.质管部质量保证岗位工作职能4.质管部质量档案管理岗位工作职能16三、人员要求：上述机构负责人的学历和技术背景（生产和质量管理相关经验）重视人员的专业技术培训（取得技能证书）生成和质量负责人不可兼任17第三章厂房与设施药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。18一、总体要求：环境整洁1.生产区的地面、路面、运输不应对药品生产造成污染。（重点：人物分流、地面无露土）19202.将厂区按建筑物的使用性质进行分类布置（生产区、行政区、辅助区、生活区分区划分）。2122二、生产厂房的要求：1.按工艺流程和洁净级别合理布局23按工艺流程合理布局原.辅料投料制粒.干燥整粒胶囊填充.抛光装瓶外包装入库24按洁净级别合理布局洁净生产区：制剂过程中药物暴露的制造环境原料药生产过程中，关键工序药物暴露的制造环境一般生产区：非药物暴露的制造环境原料药生产过程中的部分工序中药前处理的部分工序25什么区？洁净区！26什么区？非洁净区！27什么区？非洁净区！28什么区？非洁净区！29什么区？非洁净区！302.洁净级别划分和要求(级别越低，洁净程度越高)洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,000100015照度300lx湿度45—65%温度18--26℃静压差洁净区与室外：10Pa;不同洁净区之间：5Pa313.各种不同产品对生产环境的空气洁净度级别要求：见《GMP附录》32如：非菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。33思考：a.哪些工序属于暴露过程？b.洁净区的洁净级别应为多少？c.生产瓶子的最后处理程序的洁净级别应为多少？原.辅料投料制粒.干燥整粒胶囊填充.抛光装瓶外包装入库传递窗胶囊生产工艺流程图：344.特殊要求：生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；35如何形成负压？如何检测？（压差计）出风口回风口364.特殊要求：生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；37三、设备设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。38比较一下，两者有什么不一样？391.设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。2.应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。40四、物料1.物料的概念：药品生产所用物料包括：原料、辅料、包装材料等。41原.辅料投料制粒.干燥整粒胶囊填充.抛光装瓶外包装入库传递窗什么是物料？哪些环节涉及哪些物料？原料、辅料包装材料(瓶子)标签、说明书、纸箱物料管理：标准采购储存使用422.物料的标准：符合药用标准3.物料的采购和储存：采购：合格供应商储存：储存条件（主要：温湿度）；储存时间使用：遵循“先进先出”原则，接近有效期的物料需及时复检，不使用超过有效期的物料。434.标签，说明书的设计和使用：设计：对标签、说明书的设计要求；(涉及哪些管理要求？)使用：标签、说明书计数发放；用剩销毁；5.物料管理系统应具有可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从客户投诉可查到其原因与生产过程的偏差是否相关；44五、卫生卫生是防止和消除药品在生产过程中遭受污染的重要措施，卫生涉及环境、人员、厂房、设备、仪器、物料、容器、清洁剂、消毒剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制订各种书面规程，确保药品生产全过程处于良好的卫生状态。1.生产工艺卫生：合理设置洁净区防止污染生产区不得放置个人物品严格控制进入洁净区的人员的数量防止污染452.人员卫生：每年体检一次生产时不得佩戴饰物工作服的选材、式样与空气洁净度要求相一致46比较两种工作服47六、验证1.验证概念：验证是指证明任何程序、生产过程、设备、物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。2.验证范围：生产工艺，关键设备，厂房设施，物料等。48七、文件实施GMP必须有良好的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。49文件管理的要求：1.把要做的事写下来2.按照写下来的方法、程序做事3.把所做的事记录下来4.文件的制定、修改、废除需按规定进行50八、生产管理1.按照生产工艺规程操作2.每一步操作都要有人复核3.每完成一个关键工序要计算物料平衡4.每批产品要编制生产批号5.每完成一批产品生产要进行清场6.不同品种、规格的产品不能在同一生产区同时进行7.把操作过程记录下来8.工艺用水管理防止差错便于追溯和售后管理防止交叉污染便于追溯和复核工艺用水按原料管理51生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。52物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。53批号：用于识别批的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。54工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。55九、质量管理质量管理部门独立于生产管理部门，这是GMP的基本原则。质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。物料或产品未经质量管理部门认定合格前不得发放使用或投放市场。56质量管理部门：质量管理QA（应具有质量监督能力，负责生产过程的质量监控，供应商审核，包装设计审核等）质量检验QC（应具有相应的检验能力，负责产品的质量检验）57十、产品的销售与回收药品销售必须列入管理系统，使销售记录具有可追溯性，必要时能追查并及时收回已售出的药品。药品退货、收回及处理均应遵循经批准的规程。产品的销售产品的回收要有记录，记录需完整58十一、投诉与不良反应报告应有用户投诉调查处理以及产品潜在质量问题查处的书面规程。应有迅速、有效地从市场撤回有质量问题或怀疑有质量问题产品的系统。应指定专门机构／人员，建立相关规程，负责药品质量的投诉和药品不良反应的监察和报告。59负责部门：质量管理部工作要点：对用户的投诉和不良反应报告要详细记录，及时处理。不良反应：重大质量问题：报告给食药监局60十二、自检自检是检查、评估企业是否符合GMP的手段，也是提高GMP实施水平的重要方法。自检应定期进行，自检中发现的缺陷项应制订整改计划进行整改。1.依据本规范自检2.自检后形成文字报告（内容：自检结果，评价结论，改进措施和建议）61如：根据《药品GMP检查指南》第5601条：药品生产人员是否有健康档案，直接接触药品的生产人员是否每年至少体检一次。自检：存在问题：本年度体检时，xxx等因出差没有参加体检。整改措施：马上组织有关人员参加体检。责任部门：公司办公室完成时间：x年x月x日62第十四章附则下列用语的含义是：1.物料：2.批号：3.待验：4.批生产记录：5.物料平衡：6.标准操作规程：7.工艺用水：8.纯化水：9.洁净室(区)：10.验证：63第二节GMP认证管理认证性质：强制性认证认证范围：软件、硬件、安全、卫生、环保等64一、认证组织：国家和省级FDASFDA---制定GMP制定GMP认证检查评定标准设立GMP认证检查员库部分企业的认证工作65国家和省级FDA的分工国家FDA省级FDA1.注射剂、放射性药品、规定的生物制品的认证1.注射剂、放射性药品、规定的生物制品认证的初审2.上述剂型以外的其他药品的GMP认证3.辖区内GMP认证的日常监督和跟踪检查2.进口药品的GMP认证3.国际药品贸易中药品GMP互认工作66二、GMP认证的主要程序P1081.申请（注意老厂与新厂申请的区别P108）2.资料审查3.现场审查（药品GMP检查指南）4.审批发证(三种---颁证、限期整改、不通过)67申请程序：资料审查：封面：6912每项资料设立封页，写上资料编号和资料名称；资料编号和资料名称要与办事指南上的要求一致。70每项资料首页的右上侧贴上标识，便于查找。2171三、GMP认证的监督管理跟踪检查：