第六讲 新药上市前研究

广东药学院流行病学教研室第六讲新药上市前研究药物流行病学临床试验，通常是指用来比较不同的处理（药品或治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。临床试验有两个基本特点：试验与观察的对象是人—既有生物性又有心理与社会性，非常复杂；它是医学实践与科学实验的结合点—既要有可行性又要有科学性。在人体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。新药临床试验是指任何在人体上进行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性国家药品监督管理局于1999年9月1日正式发布的《药品临床试验管理规范》。规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例/规范GCP制定。发布之前，经过试行阶段，所以其中的有关规定，既符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接轨。美国国立卫生研究院每年花近亿美元资助近千个临床试验方面的项目，尤其是心血管病和恶性肿瘤的大规模多中心试验项目费用数以百万计。我国在这方面与发达国家相比尚有差距。为保障受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，临床试验事先必须获药政管理部门的批准。1、概念：为了观察一种药物或者其它的处理方法的效果，将病人随机分为两组，随机给与这种药物于其中一组，另一组使用安慰剂或者其它药物作为对照，随访一段时间，分析对比两组观察对象的结果。2、应用①药物疗效评价②药物安全性评价临床试验的概念和应用人群处理组非处理组有效有效无效无效将来随机临床实验示意图设计与实施病例选择：研究对象可比；尽可能多的病例数量。如果为新药，试验只限于24~40岁的男性。先应制定标准：1、诊断标准2、纳入标准3、排出标准㈢临床试验的设计和实施1、确定临床试验目的2、引导试验（预试验）为了预先获得某些信息和找出为进一步试验所必须的规律和运作方法，在临床研究的各期进行。3、确定研究对象①病例：住院病例、门诊病例注意病例的诊断标准、纳入标准、排除标准和受试病人的环境。随机分配：随机分配的目的是进入处理组或对照组机会均等，包括混杂因素的机会相等，增加了处理组和对照组的可比性，减少了主观因素对实验的影响。①完全（单纯）随机分配②区组随机分配③分层随机分配④配对设计对照：设立对照的目的是排除非处理作用对结果的影响。不设对照可能出现的问题。1、不能预知的结局2、向均数回归3、霍桑效应常用的对照方法：1、空白对照；2、安慰剂对照；3、有效对照；4、交叉对照；5、相互对照②对照：1）设立对照的必要性：能排除向均数回归现象和霍桑效应及不能预知的结局对结果的影响。2）对照的类型空白对照：对照组不给任何治疗措施用于：A、病情较轻，没有危险性，又没有好的治疗措施的疾病；B、由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难；C、试验药的不良反应非常特殊，以致于使研究者处于盲态。交叉对照（自身对照）：每一例病例既在实验组，以在对照组，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一阶段的治疗结果不会影响第二阶段的治疗。相互对照：几组病人给以不同的措施，将其结果互相比较。剂量-反应对照：将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中，(安慰剂对照为零剂量)，观察结果。外部对照（历史对照）：同种病人不治疗、相同治疗或不同治疗的数据对照。③样本大小安慰剂对照：安慰剂其外观（如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味）、给药途径、甚至病人的感觉均与试验药物相同，但不含药物的有效成份。目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰剂作用；消除疾病自然进展的影响，可以分离出由于试验药物所引起的真正不良反应。有效对照（阳性药物对照）；给予对照组已经证明有效的药物，将试验药物的疗效与已知有效药物疗效进行比较。5、盲法的应用为了减少试验中的偏性，排除病人和研究人员的主观因素和“安慰剂效应”以便获得可靠的试验数据。“设盲”是指试验药和安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号表示，受试病人，研究人员、数据审查委员会，试验辅助人员，监测人员及统计学家均属于设盲对象。———————————————————类型病人研究人员数据接触人员——————————————————————开放试验知道知道知道单盲法不知道知道知道双盲法不知道不知道知道三盲法不知道不知道不知道——————————————————————据统计在文献报告72项精神药品的临床试验中，开放试验获得的阳性率为83%，双盲试验阳性率仅为25%6、结局变量的选择①一级终点：有效率、治愈率、病死率、生存率、不良反应率②二级终点（代用终点）：间接指标（如血压、血脂等）注意指标客观、可靠、特异㈣资料的分析和总结1、描述性分析2、两组（或多组）结果的分析比较3、其它分析：剂量-反应分析、寿命表分析分层分析多因素分析㈤应注意的问题1、依从性2、医德问题3、安慰剂效应4、差别显著性与临床效果药品的定义指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。一、新药的概念与分类新药的定义①药物学观点：指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有的药物。②药政的要求：指我国未生产过的药品。已生产过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。中药：根据中国传统理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。生物技术药物：采用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸类药物。新药的分类①一类：创新药品②二类：国外已批准生产，但未载入药典的原料药品及其制剂，天然药物中提取的有效部位及其制剂。③三类：新的复方制剂的研究④四类：研究较成熟的药品。如研制国外已载入药典的药物，或研究现有药物剂型的改变，给药途径的改变等⑤五类：研究现有临床用药之新的适应症药学研究临床前评价药理学毒理学药效动力学药物代谢动力学临床评价临床试验临床验证Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期二新药的评价的程序美国新药的研究程序———————————————————试验阶段年数受试群体目的新药通过率—————————————————————————临床前3.5实验室和动评价安全和10%物研究生物学活性—————————————————————————申报IND（试用新药）—————————————————————————临床试验Ⅰ120~80名健测定安全和70%康志愿者剂量范围临床试验Ⅱ2100~300病人评价有效性及33%发现副作用临床试验Ⅲ31000~3000长期应用，证27%病人实药效及监测不良反应—————————————————————————申报NDA（申请注册新药）—————————————————————————FDA批准2.5审批过程20%—————————————————————————上市后监测(临床试验Ⅳ)、大规模生产、分发推广、宣传教育—————————————————————————据统计：仅约1/8000~1/10000实验研究的药可进入市场，约1/40000新药能成为实用价值的药物；开发一种新药平均需7~12年，平均费用3~5亿美元。NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-MarketingSurveillanceRange:1-3yearsAverage:18monthsInitialSynthesisAnimalTestingRange:2-10yearsAverage:5yearsRange:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDASubmittedNDAApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA㈠分类1、临床试验(一、二、三类新药)①Ⅰ期临床试验：以健康志愿者(10~30人)进行试验，初步的临床药理学和人体安全性评价试验，研究人体对受试药的耐受程度，通过初步临床药学动力学研究，认识受试药在人体吸收、分布、代谢和排泄的规律，为制定Ⅱ期临床试验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。三、临床研究Clinicaltestingonhumanbeings•PhaseI(healthyvolunteers)–20-80subjects•Goal–Identifymostcommonadverseeffects–Identifysafedosagerange•Absorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)InvolvedClinicaltestingonhumanbeings•PhaseII–100-300patients•Goal–EstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolvedClinicaltestingonhumanbeings•PhaseIII–1,000-3,000patientvolunteers•Goal–EstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved②Ⅱ期临床试验：以受试药预期应用的患病人群样本为对象，经对照性临床试验确定受药对其适应症的疗效并选定合理的治疗方案，同时对受试药物的不良反应及危险性作出评价。第一阶段：随机对照临床试验对新药的有效性及安全性作出初步评价。第二阶段：扩大的多中心临床试验进一步评价新药的有效性和安全性。病例≥300例；对照应符合统计学要求≥100例。③Ⅲ期临床试验：新药上市后监测。即对试产的新药的疗效、不良反应和适应症在广泛使用条件下进行考察，以期在新药试产结束时对其安全性和有效性作出确认性评价（注意罕见不良反应），为从试生产转为正式生产提供科学依据。参加试验单位≥30；各试验单位≥50例。国内创新药≥2000例；仿制同外药品≥1500例；治疗特殊疑难病症的药物≥500例。不良反应率%5~101.5~3.00.10.01需观察例数200100015000﹥1000002、临床验证（四、五类新药）四、新药上市前研究的局限性临床前评价的局限性上市前药物临床试验的局限性药品上市后临床试验的重要性