第3、4讲药物效应动力学

第二章药物效应动力学第二节药物的构效关系与量效关系构效关系药物的化学结构与其药理活性或毒性之间的这种关系称为构效关系。化学构型的专一性形成了药物的特异性和选择性化学结构相似，作用可能相似或相反，如作用于同一受体的激动药与拮抗药肾上腺素受体兴奋剂---β-苯乙胺骨架结构相同的光学异构体，药理活性有很大差异：多数药物左旋体活性强（左氧氟沙星、左西替利嗪），右旋体弱或无活性，但右旋筒箭毒碱活性强。构效关系特异性药物的化学结构与药理作用有密切关系：1.结构相似，作用相似或相反。如作用于同一受体的激动药与拮抗药；2.光学异构体的作用不同。如奎宁(左旋)与奎尼丁(右旋)。药物剂量：一般指日剂量，可分次使用。1.无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量（或最小浓度）。量效关系3.最大有效量（maximaleffectivedose）:药物产生最大效应所需使用的剂量。4.极量（maximumdose）国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。5.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。6.最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量。7.致死量（lethaldose）:导致死亡的剂量。作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围治疗量中毒量极量最小致死量什么是量效关系？在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度成正比，与药物效应成正比如何反应量效关系？以效应强度为纵坐标，药物剂量或血药浓度为橫坐标，即为量效曲线量反应与质反应量反应：药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、心率、血脂浓度等指标。质反应：药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示，如死亡、麻醉、惊厥等出现或不出现。CEffect%直方双曲线量反应的量效曲线Effect%lgC量反应的量效曲线最低有效浓度minimaleffectiveconcentration最大效应MaximaleffectEC5010050量反应量效曲线规律药物必须达到一定剂量才能产生效应在一定范围内剂量增加，效应增加效应增加不是无限的量效曲线的对称点在50%处，对剂量的变化最为灵敏量反应所研究的对象是个体Effect%lgC各种利尿药的效价强度及最大效应比较谁最强？效能和强度效能(efficacy)或称最大效应，为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点)。反映药物的内在活性。强度(potency)或称效价强度，能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，又称等效剂量。其值越小则强度越大。反映药物与受体的亲和力。Effect%lgC谁最强？效能效价强度量效变化速度：以曲线的坡度（即斜率）表示，曲线越陡，变化赶快，治疗量与中毒量间的范围越小。半数效应浓度（ED50）：50%效应浓度或剂量，反映药物的作用强度。lgCEffect%slope2080质反应的量效曲线lgCEffect%常态分布曲线100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图lgCCumulativeEffect%近似对称的S形曲线质反应的量效曲线质反应几点说明质反应决定效应的因素是个体反应的差异性质反应的量效曲线是测定某一剂量下某种效应发生频数的指标质反应所研究的对象是群体从质反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点lgCCumulativeEffect%效应曲线毒性曲线10050ED50LD50量效曲线反映药物的50%效应可以是：∇半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。∇半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。∇半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。治疗指数(TI)therapeuticindexTI=LD50/ED50是药物安全性的指标之一相对而言，该值越大越安全变态反应，其反应的严重程度与药物的剂量无关25治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数lgCCumulativeEffect%10050ED50LD50A1A2B1B2安全范围（治疗窗）：指最小有效量和最小中毒量之间的距离，反映药物安全性的另一参数。安全指数：LD5/ED95安全界限：（LD1-ED99）/ED99*100%lgCCumulativeEffect%10050ED95LD5A1A2B1B2第三节药物作用机制药物药理效应药物的作用机制靶点结合机体生理、生化功能的改变药物从四个水平影响机体的功能而产生药理作用分子水平细胞水平组织水平系统水平一、药物作用的主要机制大多数药物通过和生物机体的大分子成分的相互作用，选择性地改变机体原有的生理或生化过程而产生药理学作用。受体是大多数药物的作用靶点。（一）通过受体产生药理效应（二）非受体机制产生药理学效应1.理化反应改变细胞周围的环境的理化性质。抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。3.影响生理物质转运如利尿药抑制肾小管Na+－K+、Na+－H+交换而发挥排钠利尿作用。2.参与或干扰细胞代谢（1）补充生命代谢物质，以治疗相应缺乏症。（2）抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程；还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。5．影响免疫机制免疫增强药如丙种球蛋白；免疫抑制药：如环孢霉素。4.对酶的影响抑制：如新斯的明竞争性抑制AchE；奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活：如碘解磷定能使AchE复活。7.补充机体缺乏的物质如铁盐、维生素、多种微量元素等。还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。6．影响离子通道硝苯地平等钙拮抗剂，阻碍钙离子内流，缓解脑血管痉挛。二、受体理论受体研究的由来1908年，Ehrlich首先提出受体(receptor)概念，提出药物：1.必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。2.受体应具有两个基本特点：特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。（一）受体的概念1、受体细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，与之结合，通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应.2、受点(receptorsite)受体大分子中能与配体特异性结合的部位3、配体能与受体特异性结合的物质（1）内源性配体机体内本来存在的配体（激素、神经递质等）（2）外源性配体来自体外的配体（药物、毒物等）同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。膀胱逼尿肌的M受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张（二）药物与受体结合的特性药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药物与受体结合可达到饱和。受体分子只占细胞的极微小部分，而药物-受体（D-R）复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性（6）内在活性配体须具有内在活性（三）作用于受体的药物分类多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件—亲和力和内在活性。亲和力（效价强度）：是指药物与受体结合的能力大小。亲和力指数pD2：引起最大效应的一半时（50%效应）所需的药物浓度的负对数。内在活性（效能）：指药物与受体结合产生最大效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。亲和力与内在活性的关系内在活性相等：药物的强度取决于亲和力亲和力相等：药物的效能取决于内在活性与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）（2）部分激动药：有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。与受体结合后仅产生较弱效应的配体（0α1）具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，产生竞争性抑制作用，使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。可通过增加激动药浓度恢复到原先单用激动药时的水平，保持最大效应不变。②非竞争性拮抗药：与激动药并用，虽不争夺相同的受体，但他与受体结合后，使激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合多是不可逆的，即使增加激动药的浓度也不能达到最大效应水平。46亲和力内在活性效应完全激动药+=1+部分激动药+0＜＜1±拮抗药+＝0－拮抗参数pA2：在竞争性拮抗药存在时，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时激动药的效应，则所加入拮抗药摩尔浓度的负对数值就是pA2值。pA2值越大，拮抗作用越强100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)48激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药（四）受体类型生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列四类：G蛋白偶联型受体配体门控离子通道型受体具有酪氨酸激酶活性受体细胞内受体1.G-蛋白偶联受体（鸟甘酸结合调节蛋白受体）•是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成。•多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。•配体：肾上腺素、多巴胺、5-HT、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素类及多肽激素等受体。G蛋白受体效应/信号途径Gs肾上腺素能胺胰高血糖素组胺5-HT腺苷酸环化酶cAMPGi1Gi2Gi3肾上腺素能胺Ach（MR）阿片类5-HT腺苷酸环化酶cAMP开放心肌钾通道HR肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区2.门控离子通道型受体（离子通道型受体）•存在于快反应细胞膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。•配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化3.具酪氨酸激酶活性的受体是结合细胞内蛋白激酶范围（通常为酪氨酸激酶）的膜受体，是一种跨膜糖蛋白。当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应4.细胞内受体配体---细胞内受体-----磷酰化蛋白（DNA结合区段）---细胞核—识别DNA特异碱基区段---效应（转录或蛋