第十一章药品包装技术

药物制剂辅料与包装材料第十一章药品包装技术第一节无菌包装技术第二节填充技术第三节防潮包装第四节药品防霉包装技术第五节热成型包装技术第六节防氧包装第七节喷雾包装技术第一节无菌包装技术一、概述一）无菌包装的定义在被包装物、包装容器或材料、包装辅助器材无菌的情况下，在无菌的环境中进行充填和封合的一种技术。二）药品无菌包装分类1.按药品生产工艺分类最后灭菌：被包装药品填充到容器中后，进行严密封口，再进行灭菌处理。无菌加工：包装设备预先灭菌，药品在填充之前灭菌，包装材料（或容器）灭菌和包装环境灭菌，经过灭菌后的药品在无菌的环境下填充到无菌的包装容器中，并进行严格密封。二）药品无菌包装分类2.按灭菌方法分类物理灭菌法：主要是加热灭菌法和辐射灭菌法。化学灭菌法：通常不能直接加入到药品中，只准许用于水质及环境的杀菌。氯气、次氯酸盐、碘制剂、季铵盐、两性表面活性剂、氯己定及乙醇。二、包装容器（或材料）的灭菌包装容器的灭菌通常有药物（化学）灭菌和紫外线灭菌。一）药物灭菌要求：灭菌力强，对设备无腐蚀，不会生成有害物质，在残留少。过氧化氢：25%~30%，60~65℃.浸渍或喷射，然后进行热辐射，使过氧化氢蒸发、分解。二）紫外线灭菌紫外灭菌的机制主要是由于紫外线照射后微生物体内的核酸产生化学变化，引起新陈代谢障碍，失去增殖能力，同时紫外线在穿过空气时可以产生微量臭氧具有协同灭菌作用。波长250-260nm的紫外线作用最强。特点：不残留药剂、安全性高、使用方法简单，设备昂贵、寿命短、成本高，灭菌不彻底。**用于不耐热物体表面和空气消毒。对人体皮肤、眼睛有损伤作用，使用时应注意防护。紫外线辐射灭菌装置紫外线辐射灭菌装置三）热压蒸汽灭菌属于湿热灭菌由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。蒸汽加热灭菌，115~138℃。主要用于玻璃制品和耐湿热包装材料。湿热灭菌的方法（1）煮沸灭菌法：将水煮沸至100℃，保持5-10分钟可杀死细菌繁殖体，保持1-3小时可杀死芽胞。在水中加入百分之一至百分之二的碳酸氢钠时沸点可达105℃，能增强杀菌作用，还可去污防锈。此法适用于食具、刀箭、载玻片及注射器等。（2）巴氏消毒法：一种低温消毒法，因巴斯德首创而得名。有两种具体方法，一是低温维持法：62℃维持30分钟；二是高温瞬时法：75℃作用15-30秒。该法适用于食品的消毒。（3）流通蒸气灭菌法：利用常压下的流通蒸汽进行灭菌。（4）间歇蒸汽灭菌法。（5）高压蒸汽灭菌法：103.4千帕蒸汽压温度达121.3℃，维持15-20分钟。高压蒸汽灭菌器四）红外线辐射灭菌通过热辐射热灭菌温度与停留时间280℃20min320℃2min其他灭菌方法高温、微波、电离辐射电离辐射：包括X射线和γ射线机制：这些射线可将原子或分子放出电子变成离子。如水分子电离可产生H+和OH－，这些离子有很强的还原与氧化作用，能直接杀伤细菌；也可与液体中的氧分子结合形成H2O2，从而使细菌损伤或死亡。用途：一次性塑料制品消毒；食品消毒，不破坏营养成分。三、无菌包装系统一系列的连续灭菌过程，从药品的输入、包装容器或材料的输入（或直接成型），药品的填充及最后的封合，分切等都必须在无菌的环境中进行。组成：容器输入部位，容器灭菌部位，无菌填充部位，无菌封口部位，包装完成件的输出。一）无菌灌装系统二）塑料袋无菌包装系统第二节填充技术一、概述填充是包装过程中间工序，将产品（待装物品）按要求的数量放入包装容器内。前工序：容器成型或容器准备。成型、清洗、干燥或排列等。后工序：密封、封口、贴签、打印。1.填充方法填充药品颗粒填充、粉末填充、块状填充、液体灌装等；计量方法容积填充、称重填充和计算填充。包装容器装瓶、装罐、装袋、装盒、装箱。2.充填精度装入容器内物料的实际数量和要求数量的误差范围。药品的充填精度要求高一些。对贵重物料和对计量要求严格的物料，充填精度可达±0.1%；重袋包装，精度可大些。精度和设备3.充填工艺选用要求：计量准确；不损坏内容物；不损坏包装容器；生物学要求；清洁卫生。**结合药品品种，规模，成本一起综合选用。二、液体药剂的填充液体制剂：黏度小、密度稳定。药液定量方法：称重法和容积法。一）常压计量灌装法定液位灌装，液体靠重力自由流下，灌入容器中，灌入容器中液体的体积的容积决定于容器本身的容积。适用于黏度低、非气泡性的液体物料。二）负压计量灌装法减少料液与空气接触。1.差压真空灌装2.重力真空灌装3.真空压差灌装适用于黏度低、非气泡性的液体物料。三）机械加压计量灌装法安瓿、口服液的灌装等。三、稠性药品计量填充黏度大、流动性差，主要是软膏、流浸膏等。一般采用机械压力式灌装，往复式定量泵、旋转式齿轮定量泵。四、固体物料填充称量填充法：是以质量来计算充填物料的数量；容积填充法：是以容积来计算充填物料的数量；计数填充法：是计数法，块状、颗粒固体物料的数量或包装单件的数量来计量的方法。一）称量充填法此法适用于易吸潮、易结块、粒度不均匀、密度较大的物料的填充。1.净重填充法将物料先用称称量，然后充填到包装容器中的方法。*1最精确的称量充填法。*2可采用分级进料的方法提高精度。适用于称量精度要求高、规章及可自由流动的固体物料。速度慢，机器价格高。一）称量充填法2.毛重充填法将物料装入容器后，连同容器进行称量的方法。二）容积充填法机遇容积来计量充填物料的数量，机器结构简单，充填速率可以提高。填充精度依赖于物料密度的稳定性，一般比称量充填要低1%~2%。1.控制充填物料的流量或时间来保证充填容积。1）记时震动充填机精度最低，结构简单，价格便宜。填充数量由震动时间控制。2）螺旋充填机原理：螺旋送料轴搅拌器，螺旋轴每转一圈输出一定量的物料。可以获得较高的充填精度。3）真空充填机填充过程中容器保持真空，物料密实，减少了桥空现象，填充精度比记时振动充填机和螺旋充填机高。螺旋供料器。2.用相同的计量容器量取物料，保证填充容积1）重力-计量筒式充填机物料靠重力落入计量筒内，然后落入包装容器内，为了使物料迅速流入容器，有时对容器加以振动。适用于填充价格低、充填精度低的自由流动固体物料。2）真空-计筒式填充机三）固体物料的计数充填法片剂、胶囊等，由于实现自动化生产或实现了规格化、标准化生产，每个产品具有相同的分量和质量，这种产品多应用于技术定量包装。第三节防潮包装一、概述一）防潮包装的定义为防止潮气浸入包装物内影响内装产品质量所采取的一种防护性包装措施。采用低透湿度的材料或容器。加入干燥剂。二）湿度对产品包装的影响1.金属锈蚀2.非金属吸湿变质材料膨胀、发霉水膜3.霉菌生长三）防潮包装的种类1.密封包装采用不透气的刚性材料制成容器，将产品放置其中，再将容器口部焊封或加旋盖、扣盖、塞盖闭合，可有效的防止外界潮气进入。三）防潮包装的种类2.真空与充气包装真空包装，避免了原来的残留潮气对产品的影响。充气包装，将空气连同潮气用干燥气体或惰性气体置换出来，减少潮气对产品的侵蚀影响。贴体包装二、防潮包装材料与容器一）包装膜材料的透湿特性1.透湿性与薄膜材料分子极性有关水容易透过极性材料。2.透湿性与薄膜物质的结晶度结晶高，透湿低3.透湿性与材料分子排列形式定向排列低于五定向排列。4.透湿性与材料密度有关高密度，低透湿二）防潮材料与容器防潮材料：具有一定厚度的各种金属、玻璃、陶瓷、塑料盒各种经过处理的木材、纸、棉、玛等塑料薄膜：HDPELDPEPPBOPPPVCPUPETPVDCPA复合材料：容器：三）吸湿材料内包装潮气来源：1.产品本身含有一定水分，蒸发出来；包装材料含有的水分。2.密封容器空间内空气中的水分。3.外界大气渗透过包装阻隔层。三）吸湿材料干燥剂：硅胶、活性炭、分子筛、无水氯化钙等。使用方法：袋装：用透气性好的细布袋或纤维纸袋盛装。容器装：带小孔的金属或塑料罐、瓶、盒等盛装。将干燥剂放与复合膜夹层中。三、防潮包装设计1.选择合适的防潮包装类型和等级。采用相应透湿度值的包装材料和容器以及相应的包装方法和种类。2.确定干燥剂的种类。3.合理确定防潮包装及其密封方法。第四节药品的防霉腐包装技术一、概述一）防霉腐包装技术的定义药品霉腐原因：药品在生产、包装、运输、储运过程中受到环境污染带有大量微生物，微生物的生长繁殖造成了药品的霉腐，使药品质量受损。常见的霉腐微生物毛霉毛霉又叫黑霉、长毛霉。有重要工业应用，如利用其淀粉酶制曲、酿酒；利用其蛋白酶以酿制腐乳、豆豉等。根霉：分布广泛，常出现于生霉的食品上，瓜果蔬菜等在运输和贮藏中的腐烂及甘薯的软腐都与其有关。其淀粉酶活性很强，是酿造工业中常用糖化菌。我国最早利用根霉糖化淀粉（即阿明诺法）生产酒精。根霉能生产延胡索酸、乳酸等有机酸，还能产生芳香性的酯类物质。根霉亦是转化甾族化合物的重要菌类。曲霉：发酵工业和食品加工业的重要菌种，已被利用的近60种。2，000多年前，我国就用于制酱，也是酿酒、制醋曲的主要菌种。现代工业利用曲霉生产各种酶制剂(淀粉酶、蛋白酶、果胶酶等)、有机酸(柠檬酸、葡萄糖酸、五倍子酸等)，农业上用作糖化饲料菌种。例如黑曲霉、米曲霉等。青霉青霉的孢子耐热性较强，菌体繁殖温度较低，酒石酸、苹果酸、柠檬酸等饮料中常用的酸味剂又是它喜爱的碳源，因而常常引起这些制品的霉变。木霉木霉具有较强分解纤维素能力，绿色木霉通常能够产生高度活性的纤维素酶，对纤维素的分解能力很强。在木质素、纤维素丰富的基质上生长快，传播蔓延迅速。棉籽壳。木屑、段木都是其良好的营养物。定义防霉包装技术——是使被包装物品处于能抑制霉腐微生物滋长的特定条件，延长被包装物品的质量保持期限的包装技术。二）霉腐微生物细胞的化学组成与营养特性霉腐微生物细胞化学组成：碳、氢、氧、氮、矿物质元素。成分分析水：占细胞的85%~95%干物质：占细胞的5%~15%。其中90%为有机物。属于异养型微生物。霉腐微生物的生长条件pH3.8~6最有利于霉菌生长。pH小于1.5或者大于7-11霉菌不能生长。三）物品霉腐过程微生物从药品吸取营养、排除废物，同时药品遭到分解、破坏。1.受潮2.发热3.霉变4.腐烂二、影响物品霉腐的主要因素被微生物污染——营养情况——环境条件一）物品污染的情况首先应防止和减少霉腐微生物的污染，控制微生物限度。在生产、包装、运输、存储全过程保护。二）物品组成成分对物品霉腐的影响微生物生长需要的营养：碳、氮、氢、水、氧等，由有机物和无机物提供。药品能够提供的营养：含糖药品易霉腐。三）物品霉腐的外界因素即适宜生长的外界条件1.环境湿度及物品含水量霉腐微生物的代谢过程，也是发生一系列生物化学反应的过程，必须有水的参与。通常：含水量高，湿度大，易霉腐。2.环境温度代谢反应受温度的影响，生命活动受温度的影响。生长温度范围：10~45℃3.空气的影响4.化学因素化学物质对微生物的影响作为营养物质抑制代谢活动破坏菌体结构或破坏代谢机制5.其他因素紫外、辐射、微波、电磁波等三、药品的防霉腐包装技术一）化学药剂防霉腐包装技术即主要是使用防霉防腐化学药剂将待包装物品、包装材料进行适当处理的包装技术。苯酚、五氯酚、有机汞盐、有机铜类、有机锡盐类、无机盐等二）气相防霉腐包装技术是使用具有挥发性的防霉防腐剂，利用其挥发性产生的气体直接与霉腐微生物接触，杀死这些微生物或抑制其生长，以达到商品防霉目的。要求包装材料和包装容器具有透气率小、密封性好的特点。二）气相防霉腐包装技术多聚甲醛：常温下徐徐升华解聚成甲醛气体，能使菌体蛋白质凝固，杀死或抑制霉腐微生物。在高温高湿条件，和空气中的水结合成甲酸，对金属有腐蚀作用。环氧乙烷：穿透能力比甲醛大、杀菌能力比甲醛强，在低温低湿下亦可发挥杀菌作用。用于不能受热怕受潮药品防霉腐。三）气调防霉腐包装技术霉腐微生物代谢离不开空气、水分、湿度，控制其中一个因素，能防止商品发生霉腐。气调防霉腐包装技术就是在密封包装的条件下，通过改变包装内空气组成成分，以降低氧的浓度，造成低氧环境来抑制霉腐微生物的生命活动与生物性