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第十一章药品生产监督管理药学院黄开合教学目的要求：掌握：药品生产及药品生产管理的特点；开办药品生产企业的审批规定及《药品生产许可证》管理;GMP的主要内容及特点；GMP认证管理。熟悉：药品委托生产的管理；药品召回管理。了解：质量管理的概念、原则;国内处药品生产管理概况。章节内容：第一节：药品生产与药品生产企业第二节：药品生产监督管理第三节：《药品GMP》及认证管理第四节：药品召回管理第一节药品生产与药品生产企业一、生产管理（一）生产材料的加工和处理，以及服务的施行。原料辅料运行材料生产要素要素材料营运资料人的劳动土地设备房屋设施执行性工作主导性工作（二）生产管理信息资源劳动者劳动对象劳动工具科学技术生产过程目标计划标准输入转换输出产品服务生产管理:以工厂生产系统为对象的管理。生产管理主要研究内容包括：生产过程的组织生产计划生产控制人、机、环境系统质量检验阶段二、质量管理的概念及原则统计质量管理阶段全面质量管理阶段ISO国际标准个人经验为主质量（quality）：一组固有特性满足要求程度。固有：不是人为赋予的特性：可区分的特征要求：明示的、隐含的或必须履行的需求或期望质量的范畴产品的质量某项活动或过程的工作质量管理体系的运行质量等（一）质量管理相关概念质量管理（qualitymanagement）在质量方面指挥控制组织的协调活动。是管理的一部分,与产品、过程或体系质量有关的活动都是质量管理的内容包括：制定质量方针、质量目标；进行质量策划、质量控制、质量保证、质量改进。质量控制（qualitycontrol）是质量管理的一部分，致力于满足质量要求。多采用：“过程方法”偏重于技术活动质量保证（qualityassurance）质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。关建：提供信任是一套足以让顾客能够被证实放心的运行机制，建立并实施质量管理体系，并促进其运作。是重要的质量意识；给质量管理提供了正确的观念，使之产生正确的方法；超越了标准的界限，对高层管理者而言，比标准还重要。（二）质量管理原则八原则:以顾客为关注焦点：组织依存与顾客；领导参与：领导者确立组织统一的宗旨、方向；全员参与：各级人员都是组织之本，人尽其才；过程方法：将活动及相关资源作为过程进行管理；管理的系统方法：将相互关联的过程作为系统加以管理；持续改进：是组织的一个永恒目标；基于实事的决策方法：建立在数据和信息基础上；与供方互利：相互依存，增强双方创造价值能力。三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产将原料加工制备成能供医疗使用的药品的过程包括：原料药的生产生药的加工药用有机物的加工无机元素和无机化合物的加工药物制剂的生产中成药、化学药炮制:净选、切制、炮炙药用有机化合物的加工制造:从天然物分离提取化学合成法利用生物技术获得的生物材料制成品（普通的或基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等）20三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产将原料加工制备成能供医疗使用的药品的过程包括：原料药的生产生药的加工药用有机物的加工无机元素和无机化合物的加工药物制剂的生产中成药、化学药产品的种类和规格多、消耗大机械化、自动化程度要求高生产过程卫生要求严格产品质量基线要求高生产质量管理法制化非法搀杂四环素导致大面积中毒（二）药品生产的特点（三）药品生产企业指生产药品的专营企业或者兼营企业。药品生产企业特点：1、知识技术密集型企业美国17.87日本15.4荷兰23.6瑞士20.60510152025研发人员比例%美国日本荷兰瑞士药品生产企业特点：2、资本密集型企业新药开发GMP实施市场营销3、多品种分批生产4、流水线为基础的小组生产5、无名市场生产与定单生产兼有四、现代制药工业现状与发展强生公司从整体上为全球最大的制药公司，辉瑞在处方药销售领域居制药界龙头地位。辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克等制药巨头是行业的“风向标”，引领着世界制药界的研发水平、方向。（一）世界制药工业的现状与发展产值快速增长297731000275540000100020003000400050006000700080009000总产值亿美元1951年1980年1985年1993年2002年2009年发达国家占80%8300规模现状世界上约1万5千家制药企业，我国就有5000家左右，美国只有约600余家。在2010年，发达国家的药品销售额占全世界药品销售总额的80%，仅美国就约占38%。世界每年首次上市的新药一般不超过50个，1998年上市新药仅38个，而中国90年代上市新药仅2个。从选题到研究出有利用价值的新药，平均每个需长达10年左右，耗资由20世纪80年代约7000万美元增长到90年代末2.5亿美元以上。研发现状新药与利润药品市场份额中处方药占85%，处方药中在专利期的新药份额最大。2005年世界单品种销售前10名的，销售金额均在38亿美元以上。阿伐他汀氯吡格雷艾美拉唑氟替卡松辛伐他汀氨氯地平奥氮平利培酮兰索拉唑文拉拉辛默克公司生产，2006年4月专利到期，第三季度销售舒降之（辛伐他汀）下降65%。辉瑞研发投入：在全球共7个大实验室，人员1.5万人，是IBM的4倍；其在479个处于早期临床前发现项目投入资金每周高达1.52亿美元，在通常情况下，其中96%的努力最终都会付诸东流。小资料2005年11月，我国共有4160家药品生产企业通过GMP认证。2006年1-11月，我国医药行业累计完成工业总产值4760.23亿元，同比增长18.39％。2009年1-11月，我国医药行业累计完成工业总产值7996.87亿元，同比增长20.20％。（二）我国制药工业的发展与现状我国制药工业，从小到大，基本上能保证人民用药的需要*2009年1-11月行业产值排名：医药工业总产值排名前5位的省市在行业中占的比例为45.05％排行榜的五位：山东、江苏、浙江、广东、四川增幅前五名：内蒙、湖北、安徽、吉林、辽宁产品数量：位居世界前列产值：仅相当于一个跨国制药公司利润：？？808.17亿人民币:120亿美元*与发达国家差距：主要原因：制剂水平低致药品附加值低、市场竞争力弱。新产品开发投入严重不足，核心竞争力低。一般国外一种原料药有5～7种剂型制剂，中国1～2种，制剂与原料药销售价格比国际上为10:1，中国约3:1。第一节小结：一、生产管理生产生产管理二、质量管理的概念、原则：三、药品生产与药品生产企业药品生产及其特点；药品生产企业及其特征四、现代制药工业的现状与发展第二节药品生产监督管理《药品生产监督管理办法》2004年8月5日第14号令药品生产监督管理办法（一）人员：（二）厂房、设施和卫生环境:（三）质量管理和质量检验机构、人员以及必要的仪器设备:（四）规章制度:一、开办药品生产企业的申请与审批开办药品生产企业需具备的条件申请与审批程序38二、《药品生产许可证》管理（一）《药品生产许可证》内容分正本和副本，均具有同等法律效力，有效期为5年。由药品监督管理部门核准的许可事项应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。12变更分类许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址登记事项变更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更许可事项变更：应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。登记事项变更：应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。（二）《药品生产许可证》变更遗失换发缴销药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门有效期届满，需要继续生产，应在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发应立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发（三）《药品生产许可证》换发、缴销及遗失遗失（一）委托方和受托方的相关要求委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托生产药品的质量和销售委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求受托方应持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书的药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。委托生产药品的双方应当签署合同，内容应包括双方的权利与义务，且应当符合国家有关药品管的法律法规。2.受托方要求三、药品委托生产的管理药品类别委托生产审批要求注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请由SFDA负责受理和审批疫苗、血液制品及SFDA规定的其他药品不得委托生产特殊管理药品、药品类易制毒化学品按有关法律法规规定办理其他药品由委托生产双方所在地省级FDA负责受理和审批不同类别药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求不符合规定，书面通知并说明理由。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方自受理之日起20个工作日内，进行审查，并作出决定；委托方向SFDA或PFDA提出申请，并提交申请材料。符合规定的，10个工作日内发《药品委托生产批件》（三）药品委托生产的审批程序四、药品生产监督检查SFDA直接对药品生产企业进行监督检查，并对PFDA的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。PFDA负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作。监督检查的主要内容药品生产企业执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》的情况。《药品生产许可证》换发的现场检查《药品生产质量管理规范》跟踪检查日常监督检查等。包括：监督检查完成后，药品监督管理部门在《药品生产许可证》副本上载明检查情况。记载的主要内容包括检查结论生产的药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到质量公报通告药品生产企业是否有违法生产行为及其查处情况第二节小结：一、开办药品生产企业的申请与审批二、《药品生产许可证》管理三、药品委托生产管理四、药品生产监督管理GMP:GoodManufacturingPractice药品生产质量管理规范,是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。第三节药品GMP及认证管理一、GMP制度概述（一）GMP制度的由来最早的GMP是由美国坦普尔大学的6名教授提出的，仅作为FDA的内部文件。1963年颁布为法令。1969年WHO建议各成员国采用1975年正式颁布1977年确定为WHO法规（二）我国GMP体系的发展过程1982年中国医药工业和中国药材公司制定：《药品生产管理规范》《中成药生产质量管理办法》1988年卫生部制定，1992年修订颁布：《药品生产质量管理规范》1998年SFDA颁布：《药品生产质量管理规范》2011年卫生部发布：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防。在药品生产过程中，要有效控制所有可能影响药品质量的因素，保证所生产的药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。（一）GMP的主导思想二、GMP的主导思想和特点1.GMP的条款仅指明要求的目标2.GMP的条款是有时效性的5.GMP重视为用户提供全方位、及时的服务4.GMP强调生产过程的全面质量管理（二）GMP的特点3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任质量控制Qualitycontrol对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理从专业性管理的角度，可以把GMP分为两大方面质量保证QualityAssurance对影响药品质量的、生产过程中易