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课题申请号课题合同号湖南省卫生计生委科研计划课题申请书(合同书)下册课题名称:血小板聚集功能监测指导脑梗死的个体化治疗申请日期:2016年10月10日湖南省卫生计生委制2016年主要研究内容和意义简介（限500字）阿司匹林、氯吡格雷在缺血性脑血管病患者中普遍应用，但是由于存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗现象，部分患者对抗血小板药物反应差，也有部分患者出现出血性并发症，临床实践中需要评价个体的抗血小板药物效果，而基因检测、血药浓度监测、临床事件评估等评价方法不能很好满足临床需要，本课题立足于个体化治疗，通过血小板聚集功能的检测，监测阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林联合氯吡格雷等抗血小板药物引起血小板聚集功能变化，评价其抗血小板效果，探索是否存在阿司匹林与氯吡格雷协同效应，探索最佳药物剂量及用药种类，探讨“血小板功能监测指导抗血小板治疗”方法治疗脑梗死的优越性。一、立论依据（包括课题的研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献）缺血性脑卒中是最常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%。缺血性脑卒中的特异性治疗措施中，“抗血小板”是最常用、最普遍的治疗措施，国内外多个指南都做了强力推荐，在我国缺血性脑卒中的一级预防、二级预防及急性期治疗指南中，均建议抗血小板治疗。可以说，缺血性脑卒中除了急性期静脉溶栓、动脉介入治疗外，如无禁忌，均可应用抗血小板治疗；并且，因部分患者不能规律监测凝血功能，影响了抗凝药物的依从性及安全性，许多人采用抗血小板替代抗凝治疗。由此可见，目前接受抗血小板治疗的患者人数众多，最常用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。但是，临床工作中，由于存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗，常常遇见即使长期规律服用抗血小板药物，仍复发缺血性脑卒中，或诱发出血性疾病（如胃肠道出血、脑出血）的患者，如何安全、合理抗血小板治疗成为临床工作的重点和难点，本课题组从临床需要出发，寻找经济实用的抗血小板药物疗效的评价方法，探索个体化抗血小板治疗缺血性脑卒中。临床最常用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林是非选择性环氧化酶(COX)抑制药，COX是花生四烯酸(AA)在合成前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)过程中重要限速酶；阿司匹林通过对血小板环氧合酶-1(COX-1)不可逆地乙酰化,减少前列腺素的合成，抑制血小板合成血栓素A2（TXA2），从而抑制血小板聚集。氯吡格雷在肝脏内经两步代谢形成的活性代谢产物（R-130964），不可逆地拮抗血小板表面的ADP受体P2Y12，阻断GPIIb/IIIa受体暴露进而不能和纤维蛋白原结合，进而影响血小板聚集。阿司匹林与氯吡格雷联合应用，是单纯的双重抗血小板聚集作用，还是具有协同效应，尚无一致结论。影响抗血小板药物疗效的主要原因是个体差异。阿司匹林抵抗发生率高达8%-45%，氯吡格雷抵抗发生率约为4%-30%。研究显示，编码AA通路的PTGS1基因、决定GPⅡb/Ⅲa活性的关键基因即GPⅢa血小板抗原2（PLA2）受体基因、还有血小板内皮细胞凝集素受体1（PEAR1）基因的多态性都可能与阿司匹林抵抗相关。参与氯吡格雷在肠道的吸收P-糖蛋白（P-gp）基因ABCB1（C3435T)位点多态性、细胞色素P450重要家族成员CYP2C19基因多态性（快代谢型、中间代谢型、低代谢型）、参与氯吡格雷第二步活化血清对氧磷酶PON1（Q192R）多态性，均可能影响药效，导致氯吡格雷抵抗。其他导致阿司匹林抵抗的机制还有：阿司匹林的剂量不足或患者依从性差；其它非类固醇类抗炎药物的影响；某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性，抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应；存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的环氧合酶-2(COX-2)对阿司匹林不敏感，可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一。氯吡格雷抵抗其他可能机制有：氯吡格雷的剂量不足，吸烟，合并糖尿病，药物相互作用如某些他汀类、钙离子拮抗剂、质子泵抑制剂、利福平、红霉素等影响氯吡格雷代谢。由于阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗的存在，导致临床上抗血小板治疗效果差，而盲目增加药物剂量或联合用药可能导致出血性疾病；所以，检测抗血小板药物的疗效，进而调整用药，显得尤为重要。虽然目前研究发现了些导致阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗的基因，但是，其临床应用受到限制，可能原因有：由于技术、资金等多种条件限制，基因测序技术未在临床普遍展开；由于基因存在表达、调控、转录后修饰等多因素影响，很难确定检测到单个基因改变必然导致阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗；阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗还有遗传因素之外其他因素的影响。因此，临床实践中，从基因层面评价抗血小板尚不可行。除了基因筛查，理论上还可以血药浓度测定来评价抗血小板药物，但是由于存在个体对药物的吸收代谢差异，存在药物耐受性差异，血药浓度不一定能反应临床疗效。目前实践中多应用“临床事件”来评价抗血小板效果，针对群体而言，临床事件可以提供客观、实用的指标，指南的制定也是从大样本数据分析得出的，但是对于个体患者而言，依靠“临床事件”评价抗血小板效果为时已晚，起不到防病、治病的根本目的；也有根据“危险因素”指导抗血小板治疗，如Essen卒中风险评分量表（ESRS），但是未考虑氯吡格雷抵抗，况且量表或指南是依照群体数据得出的是一个概率，推荐剂量也是基于统计的一个范围，无法达到个体化治疗要求。既然指南提出“在临床实践中,医生应参考本指南原则和新的进展并结合患者具体病情进行个体化处理”，我们有理由寻找新的评价指标指导用药，争取做到个体化治疗。阿司匹林、氯吡格雷防治缺血性脑卒中，均是通过抑制血小板聚集而发挥作用，因此，可以用血小板聚集功能来评价阿司匹林、氯吡格雷药效，从而指导临床药物。类似于抗凝药物效果可以由凝血功能评价，抗血小板药物效果可用血小板聚集功能来评价。血小板功能检测技术成熟，包括光比浊法、电阻抗法、血栓弹力图等。在众多血小板功能检测方法中，国产PL-11系统作为一种基于库尔特原理的连续自动计数方法设计的新型血小板分析仪，与传统光比浊法相比可更好地模拟体内血小板聚集的环境，具有快速、简便、自动化等优势，敏感度和特异度高，通过自动连续检测血样中血小板数量在加入诱聚剂前后的变化，计算聚集前后血小板数量比值，判断血小板的聚集功能，是经济适用的临床血小板聚集功能监测方法。我国缺血性脑卒中的一级预防、二级预防及急性期治疗指南中，都未提及监测血小板功能抗血小板。因此，在参照指南应用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗的原则下，前瞻性的监测血小板聚集功能，进行疗效评估和危险分层，调整抗血小板治疗，是对抗血小板治疗措施的进一步完善。综上所述，目前阿司匹林、氯吡格雷在缺血性脑血管病患者中普遍应用，但是由于存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗现象，部分患者对抗血小板药物反应差，存在用药不当的可能，临床实践中需要评价个体的抗血小板药物效果，而基因筛查、血药浓度监测、临床事件评估等评价方法不能很好满足临床需要，因此，本课题组立足于个体化治疗，探索更直接客观的评价方法，即前瞻性的监测血小板聚集功能，进行疗效评估和危险分层，指导临床抗血小板药物治疗，降低脑梗死复发风险，避免过度用药造成医疗资源浪费，减少抗血小板药物引起的出血性疾病发生。参考文献：1.中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):246-257.2.中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):258-273.3.高峰,徐安定.急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015[J].中国卒中杂志,2015,10(7):590-606.4.中华医学会神经病学分会.中国脑血管病一级预防指南2015[J].中华神经科杂志,2015,48(8):629-643.5.孙洲亮,贾俊婷,肖惠玲.阿司匹林抵抗患者的基因多态性研究[J].中国生化药物杂志,2015(12):42-45.6.赵红梅,刘文华,王筱萌,等.复发性脑梗死的危险因素及病因学分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15(1):42-45.7.苏微微,易兴阳,池丽芬,林静,李强.复发性脑梗死患者血小板聚集和阿司匹林抵抗的研究[J].实用医学杂志,2010(18):3339-3341.8.温宏峰，王瑞彤，李继来.缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其联合应用抗血小板治疗的研究[J].临床神经病学杂志.2013，26(3)：180-181.9.陈丹丹,李晋奇.阿司匹林联合氯吡格雷应用研究进展[J].药学研究,2014,33(2):106-107.10.刘玥,侯辰,唐鹏,等.个体化抗血小板治疗对缺血性卒中二级预防的效果研究[J].中国卒中杂志,2016(6):455-461.11.庞国珍,高汉华,黄石安,王焱.氯吡格雷抵抗相关因素分析[J].实用药物与临床,2012(02):82-85.12.吴小利,李健,王成彬.氯吡格雷抵抗患者的血小板功能的实验室监测和遗传基因多态性的研究进展[J].临床检验杂志,2014(2):595-602.13.戢运建,况娥.急性脑梗死血小板聚集及活化指标变化的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19(18):55-56.14.梅炳银,舒志刚,张阳,刘卫华.急性进展性脑梗死患者神经功能缺损与血小板参数变化的关系[J].血栓与止血学,2016(4):412-416.15.黄小慧,彭隆,许颖君,等.CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抗血小板作用的影响[J].中国卫生检验杂志,2016(15):2129-2131.16.彭文星,冯频频,石秀锦,等.阿司匹林抵抗的基因多态性及个体化治疗[J].中国药房,2016(23):3172-3174.17.肖文琦,吴永健.血栓弹力图法与比浊法在冠心病患者血小板功能检测中的比较[J].中国循环杂志.2013(04):318-320.18.刘小辉,王静,刘楠,周柏玉.血小板聚集功能在评估复发性脑梗死中的作用[J].陕西医学杂志.2012(07):835-837.19.杨雅薇,李攀,陈韬,刘宇,马丽萍.四种氯吡格雷抗血小板功能检测方法的比较[J].第二军医大学学报,2016(8):1002-1006.二、研究方案⒈研究目标、研究内容和拟解决的关键问题研究目标：1）在血小板功能水平评价阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板效力，探索最佳药物剂量及用药种类，观测阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗的存在及其大概发生率。2）在血小板功能水平探索阿司匹林与氯吡格雷是否具有协同效应。3）探讨“血小板功能监测指导抗血小板治疗”方法治疗脑梗死的优越性。研究内容：1）研究对象：2017年3月—2018年3月于我科就诊的脑梗死患者600例。入选标准：①诊断明确的脑梗死，诊断标准符合2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南；②适合应用阿司匹林和/或氯吡格雷治疗，无用药禁忌。排除标准：①心源性脑栓塞患者；②静脉溶栓治疗及血管内介入治疗患者；③14天内应用或更改使氯吡格雷、阿司匹林；④14天内应用传统非甾体抗炎药（除阿司匹林以外）、华法令、低分子肝素等影响血小板聚集功能的药物；⑤短期内有严重外伤或者进行较大外科手术的患者；⑥血小板计数＜100×109/L或＞300×109/L的患者。2）分组方法：上述患者随机分为血小板功能监测指导抗血小板治疗组（监测组）和常规治疗组（对照组）。监测组与对照组均在规定时间点采血送检；除常规检查如血常规、血糖、血脂、凝血功能、同型半胱氨酸等常规检查外，监测组查血小板聚集功能，对照组不查血小板聚集功能。两组按缺血性脑卒中防治指南选择抗血小板药物治疗，监测组根据血小板功能更改药物，对照组按指南及临床经验用药；两组患者其他治疗如降血压、神经保护剂、降血脂、调节血糖等治疗措施无差异。两组均在第一次就诊后3月进行随访。因脑梗死第一次就诊为初诊；第二次脑梗死为复发；入组