第十七章病毒感染性疾病的药物治疗

第十七章病毒感染性疾病的药物治疗迄今，全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现，其中使人类致病的病毒有1200多种。上世纪80年代以来，科学家新发现重要的人类传染性病毒有人获得性免疫缺陷病毒（HIV）、SARS冠状病毒、人疱疹8型病毒（HHV-8）、埃博拉（Ebola）病毒、肺和肾综合出血热辛诺伯（SinNombre）病毒、南美出血热Sabia病毒和Guanarito病毒、高致病性H5N1禽流感病毒等。有数据显示，超过60%的传染病是由病毒感染引起的，而对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。抗病毒药的作用在某种意义上说只是病毒繁殖的抑制剂，不能直接杀灭细胞内病毒和破坏病毒体。某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病目前只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。学习目标学习目的指导临床合理应用抗病毒药物。知识要求掌握抗病毒药物在病毒感染性疾病治疗中的地位；慢性乙型病毒性肝炎的药物治疗原则；抗HIV药物的分类；熟悉抗HBV药物的主要不良反应；了解病毒耐药性的发生、发展和预防。能力要求学会全面、辨证地评价抗病毒药物，能够较正确地对肝炎、爱滋病患者开展抗病毒药物治疗咨询。知识链接临床治疗病毒感染性疾病的药物主要有如下几类：①抑制病毒复制药；②免疫调节药；③对症治疗药；④防止继发感染药；⑤疫苗等。其中与抑制病毒复制有关的抗病毒药物分类如下：一、按照抗病毒药物的作用范围分为1．抗脱氧核糖核酸病毒药物：碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、阿昔洛韦、伐昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、氟双脱氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等；2．抗核糖核酸病毒药物：甲红硫脲、吗啉胍、去羟肌苷、扎西他宾、阿德福韦、阿巴第一节病毒性肝炎目前，根据病毒的生物特征、临床、流行病学特征将病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁、戊、庚等6型，急性病毒性肝炎包括甲型、戊型病毒性肝炎及非嗜肝病毒性肝损害。此类肝炎属于自限性的，一般以保证休息和摄入易消化吸收的营养为主。过度治疗对患者无益。卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、扎纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、BCX1812、Pleconaril等；3．广谱抗病毒药：利巴韦林、干扰素等。二、按照抗病毒药物对酶的抑制作用分为1．抗H5N1禽流感病毒表面M2受体的药物：金刚烷胺、金刚乙胺；2．抗神经氨酸苷酶的药物：扎纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦；3．抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的药物：利巴韦林；4．抗病毒DNA多聚酶的药物：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦；5．抗HIV逆转录酶的药物：齐多夫定、扎西他宾、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、氟双脱氧苷；6．抗HIV蛋白酶的药物：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦；7．抗唾液酸酶的药物：BCX1812、Pleconaril；8．抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、BILS197BS。实例分析女，21岁，某高校学生，3天前突起畏寒、发热，全身乏力，体温39℃，自服“板蓝根”等药，第2天热退，但出现恶心、呕吐，每天10余次，量不多，无咖啡色样物。同时伴有腹泻、腹痛，大便黄色，为稀水样便，无脓血，每天4次。病后几乎未进食，小便浓茶样。既往体健，否认结核、肝炎、伤寒等传染病史。2周前曾与同学利用国庆假期外出旅游3天。查体：急性病容，巩膜轻度黄染，未见皮疹和出血点，浅表淋巴结无肿大，心、肺正常，腹平软，无明显压痛和反跳痛，肝肋下2cm，质软，轻触痛，脾未及，肠鸣音正常。肝功能：ALT200U/L，AST180U/L，血清白蛋白42g/L，球蛋白30g/L．病原学检查，甲型肝炎抗原（+）。①该病人最可能的是什么疾病?有何依据？②该病人应如何处理？乙、丙型较为严重，可演变为慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌，且目前仍缺少有效的治疗方法。系统的乙肝治疗包括抗病毒、抗纤维化、保肝、免疫调节等几方面，其中有些属于对症治疗，有些属于对因治疗。过去很长一个阶段只注意“保肝治疗”，甚至错误地认为，转氨酶正常了，肝脏的损害就停止了。其实，保肝不过是治标而没有治本，当前在医学界已经达成共识：治疗乙肝最关键的措施还是抗病毒治疗。【药物治疗原则】什么样的肝炎病情需要药物治疗？选择何种药物治疗方案？这是面对肝炎病人，药物治疗学必须首先回答的问题。1．必须确立抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的关键性措施的理念。中国肝炎基金会调查结果表明：不同地区、不同医院、不同级别的医生和药师，对慢性HBV分析：（1）诊断：甲型病毒性肝炎。诊断依据：①病原学依据甲型肝炎抗原阳性；②感染途径国庆外出旅游史，有不洁饮食的可能；③典型症状和体征急性起病，发热，明显消化道症状；尿如浓茶，巩膜黄疸、肝大、有触痛等；（2）治疗：该病人的治疗按急性病毒性肝炎处理。①传染病护理常规，床旁隔离，报疫情；②卧床休息，进食清淡富于营养的食物；③补充维生素B、C、K；④给予护肝药物，不进行抗病毒治疗。知识链接乙型肝炎病毒的复制HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状cccDNA，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV-DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA（pgRNA）。后者进入肝细胞质，作为模板在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV-DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除。感染相关肝病治疗的认识仍然存在差距。在接受调查的专业医生中认为抗病毒是慢性乙型肝炎治疗关键性措施的不到20％；超过6％的专科医师甚至认为抗病毒治疗的关键目标是消除黄疸！2．制定抗病毒药物治疗方案时必须有很强的针对性，统一地优先考虑某一个或某一类药物是不符合实际的，尤其是病毒的载量、变异与耐药；患者的基础疾病、ALT水平与免疫功能状态；抗病毒药物在作用机制、副反应、疗效、适应证等方面的差异都需要综合评价。此外，药物的毒性也决定了某些患者，或者在某些病期不适合使用某种药物。3．血清HBV-DNA载量是影响慢乙肝患者预后的独立危险因素和传染性强弱的决定因素，也是导致肝癌的独立危险因素。对于转氨酶正常、但HBV-DNA高载量者应该推荐抗病毒治疗，我们必须态度明朗地告诉患方高病毒载量可能带来的后果，同时结合药物经济学的理论向患者和家属阐明利弊。疗效低不等于没有疗效，任何抑制病毒复制、即使不能完全清除病毒但可以降低其载量的治疗措施也可能使患者受益。4．联合用药是临床用药的一种很好的策略。目前存在的主要问题是在制定乙肝抗病毒治疗方案时缺乏循证医学数据支撑，尤其是选择哪种或哪几种药物、联合的依据、组合方式、疗程、主次等方面，尚缺乏经过严格的大样本、多中心、随机对照研究的证据。5．从消除病因的角度考虑，只要有病毒在体内复制，治疗学上都是有适应证的。目前的多种抗HBV药物还不能肯定是否可以彻底清除细胞核内的HBV-cccDNA，因此，只要能持久抑制病毒复制，哪怕是通过长期治疗甚至终生治疗，将体内病毒控制在相对较低的水平，就可以保证患者病情的相对稳定、减少严重肝病出现的机会和（或）延缓出现的时间，从药物经济学的角度衡量，这是“划算”的。6．如果乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（抗HBe）和乙肝核心抗体（抗HBc）三项指标阳性，而e抗原阴性的“小三阳”病人血液里检查不到病毒基因，一般可认为没有传染性，没有病毒复制，也不需要治疗，但必须每半年进行一次肝功能检查、甲胎蛋白检查以及肝脏超声检查。这是因为现有的免疫学病毒检测敏感度只能达到103，病毒量低于这个水平的“小三阳”病人会在病毒的作用下不知不觉迁延成肝硬化，坚持随访就是为了防止这类情况出现。7．若患者HBsAg、HBeAg和抗HBc三项指标阳性，而转氨酶正常，肝组织穿刺检查基本正常，则提示机体处于免疫耐受期。此期抗病毒治疗的效果比较差，病人因药物治疗造成的毒性和经济负担往往超过治疗的得益。此时，一般以定期检查和随访为主，不必立即抗病毒治疗。8．核苷类似物是可以取代或嵌入基因序列的，这是干扰乙肝病毒复制的机制之一。但核苷类似物是否能干扰人类基因目前尚无证据，由于胎儿、幼童的基因复制处于活跃状态，一旦发生核苷类似物对正常基因核苷的取代，将会造成无法弥补的后果！所以幼儿期应慎用核苷类似物，孕妇禁用。9．HBV-DNA阴性的HBsAg终身携带者非常普遍，把HBsAg阴转作为理想的治疗终点是不现实的。在确定干扰素治疗终点时，一般抗HBsAg出现，基本上就可以认定慢性乙型肝炎得到治愈。【治疗药物】乙型肝炎治疗的重要进展源自抗病毒药物干扰素和核苷类似物在临床上的广泛使用。抗病毒药物在改善HBV感染者生活质量、延长寿命的同时，也使得垂直传播和水平传播机会减少。熟悉与这两类药物有关的基础和临床知识，对提高乙型肝炎的治疗效果有重要的指导意义。1．干扰素干扰素（IFN）的生物活性非常广泛，具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤、免疫调节和抗肝脏纤维化五大作用。大量的临床研究和应用表明，慢性病毒性肝炎经干扰素治疗后，HBsAg的阴转率可以高达8％，且有直接防治肝硬化和肝癌的作用。干扰素的应用，改变了以往慢性病毒性肝炎没有有效抗病毒药物的局面，是HBV、HCV和HDV感染的标准治疗药物。常用的IFN有α、β、γ三种类型，分别由人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生，在同种细胞中具有广泛抗病毒活性及免疫调节活性，三种IFN中，以IFNγ免疫调节作用最强，IFNα次之。常用的IFNα有20余种亚型，β和γ干扰素无亚型，用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素（rIFN）。IFN本身不直接灭活病毒，它直接激活靶细胞引起细胞核内基因表达的变化，从而产生一些抗病毒蛋白，以降解病毒RNA，随之逆转录停止，DNA复制消失。干扰素还通过激活巨噬细胞，调节细胞毒性T细胞和NK细胞活性，发挥协同抗病毒效应。IFN也存在一定的局限性：①疗效不很满意，治疗慢性乙型病毒性肝炎只有30%～40%病例有持久应答，且个体差异大，使个体化治疗不能很好地开展；②不良反应多且发生率高，常导致药物减量和治疗暂停。常见的如流感样综合征、恶心、头痛等发生率高达95%左右，少部分患者甚至会发生骨髓抑制、甲状腺功能亢进、肝损害加重，尤其是胆红素升高等，使得治疗适应证和患者的依从性受到一定的限制。用药期间需密切随访，尤其要注意血象的变化；③有严格的适应证及禁忌证，肝功能失代偿者禁用；④肌内注射，使用不便；⑤长期应用易诱导IFN抗体产生，降低疗效；⑥普通IFN半衰期较短，致使血药浓度反复波动，影响疗效。2．核苷类似物迄今大多数有效的抗病毒药物都属于核苷类似物。这类药物最初是用来治疗其他病毒感染的，1998年美国FDA批准将拉米夫定治疗慢性乙型肝炎纳入新的适应证后，核苷类似物成为继干扰素之后又一类全新的抗乙肝病毒药物。核苷类似物的抗病毒机制是抑制松弛环状DNA向cccDNA转化，长期服用这类药物能够清除细胞内的cccDNA池。有效降低病毒复制及受染肝细胞数，消除肝损伤及有效降低肝癌危险性。知识拓展聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素（PegIFN）的研制成功进一步提高了干扰素的抗病毒效果和减少了副作用，是病毒性肝炎治疗史上的一次重要突破。PegIFN不仅疗效比IFNα提高了10％左右，而且毒副反应没有增加。PegIFN与利巴韦林合用，对丙型肝炎病毒感染的持久疗效接近70％，这是一个突破性的数据。此外，P