自乳化释药系统.ppt

自乳化释药系统中药药剂学教研室沈雪梅自乳化释药系统的概念药物油相表面活性剂和辅助表面活性剂形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊）self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS自乳化给药系统的主要特征在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型乳剂乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液体自微乳化释药系统的概念液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统当亲水性表面活性剂HLB值＞12,含量较高≥40(质量分数)，在体温条件下，遇水形成液滴粒径小于100nm的乳剂self-microemulsifyingdurgdeliverysystems，SMEDDS自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称自乳化释药系统。SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作疏水性药物的载体20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增多Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂ritonavir和saquinavir自乳化释药系统也是药物研究的一个热点自乳化释药系统的特点(1)体内自乳化在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm(2)改善药物的口服吸收SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5~7倍（3）提高药物的稳定性可减少药物的水解(4)减少对胃部的刺激药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。(5)制备简单将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便SEDDS的处方组成油相硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料表面活性剂非离子表面活性剂两性表面活性剂辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等）自乳化的机制形成SEDDS的两个条件较低的油水界面张力较显著的油水界面的破裂当符合这两个条件之一时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成界面膜—液晶层理论在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加入水油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打破，即形成乳滴表面活性剂的浓度决定形成液晶的量液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，有利于油-水界面的破裂界面张力学说认为界面张力起重要的作用随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，体系自发地分散成微细液滴。增溶理论表面活性剂在高浓度时，形成胶束大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶束内部，形成分散的微小液滴增溶过程是自发进行的过程有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳SEDDS的吸收特点胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素（1）赋形剂表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微乳存在的区域宽，溶出速率快。HLB值在10~15之间的表面活性剂中等链长脂肪酸的单酸甘油酯恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方(2)乳滴粒径SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系统的性质有关（乳化能力）粒径的测定方法光子矫正光谱技术(PCS)显微镜观察测定适当稀释（3）乳滴所负电荷己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞的结合率，促进药物的吸收Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮细胞的相互作用将SEDDS荧光标识后，与Caco2细胞共同培养3h，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电的荧光结合率高。显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，增加细胞吸收。实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷SEDDS的高油—非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带负电可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带34~45mV的正电SEDDS的处方设计处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方辅料的种类降到最少选用毒性低的辅料保持对药物的溶解能力乳化的液滴粒径小SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合在一起进行优化吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选表面活性剂：聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80泊洛萨姆F68助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇油：大豆油表面活性剂、助表面活性剂按照1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液加入油相，搅拌混合均匀体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、油相在体系中的含量绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。结果：优选的处方中表面活性剂的含量为20%~40%，助表面活性剂的含量为30%~40%，油的含量为20%~50%。实验表明：表面活性剂含量在20~50(质量分数)范围内乳化速率都很快认为表面活性剂含量不是处方的关键因素，乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标制备方法在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平，达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄清液体。吲哚美辛自乳化释药系统的组成：大豆油/异丙醇/吐温-80尼莫地平自乳化释药系统的组成：大豆油/乙醇/吐温-80适用制成SEDDS的药物脂溶性或水难溶性的药物硝苯地平灰黄霉素环孢素地高辛伊曲康唑卡马西平氟康唑布洛芬吡罗昔康吲哚美辛类固醇地西泮二氟尼柳SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择不同的药物对SEDDS的影响是不一样的取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量，如苯甲酸。药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响也较小或几乎没有。可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化SEDDS中的油相油相应具备的性质溶解性好以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下也不会有药物析出易乳化遇水后容易被处方中的乳化剂乳化性质稳定、安全油相在SEDDS中的质量分数一般为35~70油的种类天然植物油安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低经结构改造或水解的植物油流动性好、溶解性和自乳化能力强改良的大豆油花生油橄榄油红花油半合成中链脂肪酸酯（C8~C10）具有类似表面活性剂的两亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强丙烯基乙二醇月桂酸酯聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯三甘油辛酸/癸酸酯甘油油酸酯2-辛基十二烷基豆寇酸酯油酸山梨醇酯(Arlacel80)椰子油C8/ClO丙二醇双酯(Captex200)椰子油C8/ClO甘油三酯(CapteX355)、Miglyol812SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）选用乳化剂的原则适当的HLB值HLB值在11~15之间，自乳化能力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。适当的浓度常用浓度为30~60(质量分数)，形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺激。安全性毒性、刺激性小大剂量应用会刺激胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变常用的乳化剂液态卵磷脂(Ophase31)聚乙二醇甘油酯聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯(TagatTO)聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯(吐温-80)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)辅助表面活性剂（助乳化剂）可口服的有机溶剂助乳化剂的种类醇类：乙醇、甘油、乙二醇、PEG、丙二醇聚甘油酯类：聚甘油-6-二油酸醋聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯助乳化剂的作用增加溶解性能减少主要表面活性剂的用量SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物调节HLB值，增加界面膜的流动性辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于1OOnm。需要考虑SEDDS最终要制成软胶囊供使用如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致药物沉淀如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药物的溶解力例环孢素SEDDS软胶囊1.处方环孢素100mg丙二醇100mg无水乙醇100mg精制植物油320mg聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg2.制法药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软胶囊的170%~233%，平均剂量减少16%，排斥反应发生率由54%降到40%。SEDDS的质量评价一、自乳化速率评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标实验方法肉眼观察用37℃恒温的溶出介质(pH1.2或pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后用肉眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化速率。测定粒径乳化完成，用光子相关分光光度计(PCS)测定微粒大小。在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过75，系统黏度较大，自乳化速率会减慢。二、粒径乳剂液滴的粒径决定药物释放和吸收的速度和程度液滴粒径小于5μm才能形成SEDDS乳化系统粒径更小时，可制得热力学稳定的O/W的SMEDDS用平均粒径表示用CoulterNanosizer、透射电镜进行测定，可迅速准确地测定出粒径和粒径分布三、微乳存在区域微乳存在区域的宽度，反映制剂在水性介质中稀释的潜能。微乳存在区域的宽，自乳化过程快、在体内稳定，分布均匀，药物吸收好。通过作三元相图加入水，用肉眼判断微乳的形成四、药物的释放速率通常做体外释药的动力学实验透析袋扩散法扩散介质采用水性介质（pH1.2或pH7.4)离心超滤法低压超滤法[例]吲哚美辛自乳化释药系统的体外溶出实验溶出介质：500