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第十二期《药品不良反应信息通报》（2007年9月）编者按:药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取的一项举措。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。尤其是广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。药品生产和经营企业也由此增强了对防范药品安全性隐患的高度责任意识，一些企业不仅注意收集被通报药品的不良反应病例，而且正着手开展药品上市后的安全性评价工作。药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。硫普罗宁注射剂与过敏性休克硫普罗宁注射剂是一种含巯基类药物，说明书中记载用于改善各类急、慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒，降低放化疗的不良反应，预防放化疗所致的外周白细胞减少及用于老年性早期白内障和玻璃体混浊。商品名包括凯西莱、诺宁、维春、诺百力、海诺欣、同达瑞、康酮索、丁舒、切灵宝、辰吉格等。1988年至2007年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关硫普罗宁注射剂的病例报告1560例。硫普罗宁注射剂的不良反应表现为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、发热、寒战、头晕、心慌、胸闷、颌下腺腮腺肿大、喉水肿、呼吸困难、过敏样反应、过敏性休克等。其中严重不良反应病例报告115例，主要表现为过敏性休克的79例（死亡1例）。过敏性休克病例数占不良反应病例报告的5%，占严重不良反应病例报告的69%。1978年至2007年4月，国内文献报道中检索到有关硫普罗宁注射剂的不良反应报告87例，其中过敏性休克42例（死亡1例）。典型病例：患者女性，60岁，既往无过敏史。因急性胰腺炎导致肝功损害，予注射用硫普罗宁保肝治疗，约1分钟后突发呼吸困难、荨麻疹、寒战、恶心、呕吐1次，考虑可能为药物过敏，即停输注射用硫普罗宁并更换输液管及液体，予以肌注异丙嗪25mg，静注地塞米松10mg，静注肾上腺素1mg后病情无明显好转，持续心电监护示氧饱和度最低时达85%，血压进行性降低，不能测出，考虑为过敏性休克，即进行气管插管，同时做床旁心电图、血气分析等检查，予以抗休克、抗过敏、抗感染治疗，病情稳定后转入ICU监护，经抢救3小时20分钟后意识恢复，成功脱离呼吸机，血氧饱和度100％，全身皮疹消退。硫普罗宁是一种与青霉胺相似的含巯基类药物，可能引起青霉胺相似的不良反应。鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，同时此注射剂的贮存和配制均有特殊要求，必须按说明书要求贮存和配制，并加强临床用药的监护。建议药品生产企业完善说明书，加强上市后的安全性监测，并开展生产工艺和质量研究，以保证患者用药安全。胸腺肽注射剂与过敏性休克胸腺肽为胸腺激素的一种，临床用于各种细胞免疫功能低下疾病的治疗。1988年至2007年5月底，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关胸腺肽注射剂病例报告共1976例。胸腺肽注射剂的主要不良反应表现为皮疹，发热、寒战、畏寒，胸闷、心悸、呼吸困难、头痛、紫绀等过敏样反应及过敏性休克等；其中过敏性休克报告85例，占该品种所有不良反应报告的4%、严重不良反应报告的69%。按照给药途径统计，静脉滴注占该品种所有不良反应报告的86%、严重不良反应报告的90%，其中过敏性休克报告中95%为静脉滴注给药。1978年至2007年4月，国内文献报道中检索到有关胸腺肽注射剂不良反应报告96例，其中过敏性休克38例。典型病例：男性患者，55岁，原患疾病为酒精性肝硬化失代偿期、风湿性心脏病、心房纤颤。行胸腺肽皮内敏感试验阴性后，静滴注射用胸腺肽100mg+生理盐水250ml。约滴至50ml左右时出现呼吸困难、胸闷、心悸、气促、寒战、颜面部双唇及四肢紫绀，查体：血压测不出，全身大动脉触不到搏动。立即停药，并静注肾上腺素、地塞米松、苯海拉明、氨茶碱、葡萄糖酸钙、多巴胺、碳酸氢钠等抗休克、抗过敏治疗。经抢救患者于1小时后症状逐渐缓解，测血压为90/60mmHg，可触及大动脉搏动，呼吸平稳，寒战、紫绀逐渐消失。鉴于胸腺肽注射剂可能引起过敏性休克等严重不良反应，同时该药临床应用广泛，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，根据病情需要选择给药途径，并按照说明书推荐剂量使用。使用前需做皮内敏感试验，在皮试阴性时，应需加强临床用药监护。建议药品生产企业完善说明书，加强上市后的安全性监测，并开展生产工艺和质量研究，以保证患者用药安全。《药品不良反应信息通报》涉及品种的相关监管措施《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）迄今已发布了十一期。《通报》发布之后，国家食品药品监督管理局为保障公众用药安全，对一些品种采取了相应的监管措施。现将已采取的监管措施介绍给大家。关于修订利巴韦林颗粒剂说明书的通知国食药监注[2006]69号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：目前国内已有多家企业获得利巴韦林颗粒剂批准文号，但由于批准时间先后的原因，造成实际使用的药品说明书在用法用量等方面的不同。为了科学规范说明书，正确指导临床用药，国家局组织对利巴韦林颗粒剂说明书进行了修订，现将修订后说明书予以公布（见附件），并将有关事宜通知如下：一、请通知本行政区域内相关药品生产企业，按照所附说明书样稿对药品说明书和包装标签进行修订。对于说明书样稿中的空项或未列全的项目，应要求企业根据实际情况填写。如规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业等。二、药品生产企业应按照上述要求尽快修订说明书和包装标签，并于本文件下发之日起40日内报所在地省级食品药品监督管理局备案。自备案之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书和包装标签。三、药品生产企业应当将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换。由于未及时更换说明书而引起不良后果的，由药品生产企业负责。四、国家局此前按照所附说明书样稿批准的药品不在上述要求之列。附件：利巴韦林颗粒剂说明书国家食品药品监督管理局二○○六年二月二十一日附件：利巴韦林颗粒说明书【药品名称】通用名：利巴韦林颗粒英文名：RibavirinGranules汉语拼音：LibaweilinKeli本品主要成分为利巴韦林,其化学名称为：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺其结构式为：略分子式：C8H12N4O5分子量：244.21【性状】本品为白色或类白色颗粒。【药理毒理】药理作用利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性的抑制作用。利巴韦林的作用机理尚不清楚，但是其体外抗病毒活性可被鸟嘌呤核苷和黄嘌呤核苷逆转的结果提示，利巴韦林可能作为这些细胞的代谢类似物而起作用。毒理研究重复给药毒性：小鼠、大鼠和猴在经口给予利巴韦林剂量分别为30、36和120mg/kg，给药时间为4周或更长时，可引起心脏损伤。遗传毒性：利巴韦林浓度分别为0.015和0.03-5.0mg/ml，在无代谢活化物条件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纤维细胞）和L5178Y（淋巴瘤）的细胞转化和突变。浓度范围为3.75-10.0mg/ml，在加入代谢活化物条件下，对L5178Y细胞突变率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核试验结果提示，静脉注射利巴韦林剂量范围为20-200mg/kg时，具有诱裂作用。在显性致死试验中，大鼠腹腔注射利巴韦林剂量范围为50-200mg/kg，连续5天，未见有致突变作用。生殖毒性：雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时，可导致明显的生精管萎缩，精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口给予利巴韦林剂量低至16mg/kg时，可引起睾丸损伤（生精管萎缩），未进行更低剂量的研究。尚未对雌性动物的生殖能力进行研究。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和／或杀胚的潜在毒性。仓鼠单次经口给予本品剂量为2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的剂量分别为0.3和1.0mg/kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程度随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/kg，其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg（根据表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg）。致癌性：大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg长期研究结果提示，利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果，但这些试验证实，给予利巴韦林剂量分别为20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与利巴韦林长期给药有关。【药代动力学】国内人体生物利用度研究资料表明，利巴韦林颗粒口服后吸收迅速，在60-90分钟内血药浓度可达到峰值。利巴韦林进入体内后，经磷酸化生成具有活性的代谢产物-利巴韦林单磷酸。消除半衰期约为24小时。利巴韦林能滞留于红细胞内。主要由肾脏排泄，仅有少量随粪便排出。据Physician’sDeskReference（54版）介绍，慢性肝炎患者服用利巴韦林单剂量和多剂量的药动性质概括在表1中。口服后利巴韦林吸收迅速而完全。然而由于首过效应，绝对生物利用度平均值为64%（44）。在单次服用200～1200mg剂量范围内，利巴韦林的剂量与AUC0-t（从0时间到最后测试点之间的AUC）之间存在线性关系。但剂量与Cmax之间的关系呈曲线性的，单剂量在400～600mg以上时趋近于渐近线。多次口服后，可以观察到在血浆中有6倍的利巴韦林蓄积（以AUC12hr为基础）。连续口服600mg，每日两次，大约四周可以达到稳态，稳态血浆平均浓度为2200（37%）ng/ml，停药后测量的平均半衰期为298（30%）小时，这表明本品可能存在从非血浆部分缓慢消除。食物对利巴韦林吸收的影响：在单剂量药物研究中，当利巴韦林与高脂肪餐（841千卡热量，53.8g脂肪，31.6g蛋白质和57.4g糖类）一同食用时，AUCtf和Cmax增加70%。尚没有足够的数据来证实这些结果的临床相关性。临床药效研究时未进行关于食物消耗方面的说明。（见用法与用量）抗酸剂对利巴韦吸收的影响：服用利巴韦林的同时服用一种抗酸剂包含镁、铝和二甲硅油，会导致利巴韦林AUCtf平均值下降14%。单剂量研究结果临床相关性未知。［见表1］表1慢性肝炎成年患者服用利巴韦林后的平均药代动力学参数（N=12）┌─────────┬──────────────────┐│参数│利巴韦林剂量（变异系数）│├─────────┼──────┬───────────┤││单剂量600mg│多剂量600mg每日两次│├─────────┼──────┼───────────┤│Tmax（hr）│1.7（46）│3（60）│├─────────┼──────┼───────────┤│Cmaxng/ml│782（37）│3680（85）│├─────────┼──────┼───────────┤│T1/2（hr）│43.6（47）│298（30）│├─────────┼──────┼───────────┤│AUCtf（ng·h/ml）│13400（48）│228000（25）│├─────────┼──────┼───────────┤│表观分布容积（L）│2825（9）││├────────