第十二章 抗癌药物

第十三章抗肿瘤药物AntineoplasticAgents肿瘤：细胞或异变细胞异常增殖，形成的肿块。良性肿瘤（Benignneoplasm）恶性肿瘤（malignantneoplasm）抗肿瘤药物：又称抗癌药，是对癌症细胞具有少灭作用的药物。抗肿瘤药物分类：以作用原理分：①直接作用DNA药物－破坏DNA结构和功能；②干扰核酸合成，影响蛋白质合成药物。以来源分：①烷化剂；②抗肿瘤金属铂配合物；③抗肿瘤抗生素；④抗代谢抗肿瘤药；⑤抗肿瘤植物药有效成分。第一节直接作用DNA的抗肿瘤药物AgentsDirectDirectlyActingonDNA直接作用DNA的抗肿瘤药物种类：烷基化剂；金属铂络合物；DNA拓扑异构酶抑制剂。主要影响DNA结构和功能，是DNA在细胞增值过程中不发挥作用，不能复制。烷化剂：属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（BioalkylatingAgengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。毒副作用：这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。分类：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。1烷化剂（Alkylatingagents）氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：1.1氮芥类RNCH2CH2CH2CH2ClClSCH2CH2CH2CH2ClCl氮芥芥子气载体部分：决定药物在体内的代谢、吸收，影响药物的毒性。烷基化部分：抗肿瘤活性的功能团。氮芥类作用机理：作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。①脂肪氮芥：氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridiniumion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。NCH2CH2ClCH2CH2ClRCl-RNCH2CH2Cl+X-RNCH2CH2XCH2CH2Cl+NRCl-CH2CH2XRNCH2CH2YCH2CH2XY-快慢脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。RNCH2CH2CH2CH2ClClR为脂肪基时，脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。氮芥类典型药物盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。－－结构改造，降低N原子上电子云密度。CH3NCH2CH2CH2CH2ClClArNCH2CH2CH2CH2ClCl芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下：②芳香氮芥，R=芳烃基：苯氮芥NCH2CH2ClCH2CH2Cl芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）：X、Y分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClCl-NCH2CH2Cl+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2XNCH2CH2YCH2CH2XY-ArArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快③应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。化学名：N-甲酰-对-【双(2-氯乙基)氨基】苯丙氨酸对精原细胞瘤的疗效较为显著。选择性较高，毒性较低。左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的。NHCHOCH2CHCOOHNClCH2CH2ClCH2CH2氮甲美法伦NH2嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为载体。乌拉莫司汀多潘氟多潘④氮芥基团磷酰化：特点：a、体外无活性的前药。b、磷酰基的吸电子作用，N电子云密度降低。c、筛选出环磷酰胺类抗癌药物(Cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。RNCH2CH2CH2CH2ClCl(ClCH2CH2)2NPNHO(CH2)nO环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺(ClCH2CH2)2NPNHO(CH2)nOOONHP(ClCH2CH2)2NPOOClCH2CH2NHNCH2CH2ClCH2CH2ClNOOP(ClCH2CH2)2N代表药物：环磷酰胺Cyclophosphamide(掌握)P-[N，N-双-（-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。ClH2CH2CNClH2CH2CPNHOOH2O性质；①环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。②环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。药学性质：本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻癌也有效。毒性较小。环磷酰胺合成：1.2乙撑亚胺类氮芥类由于转变为乙烯亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙烯亚胺衍生物。－－从代谢产物中发现药物新结构。NNPNR为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用①磷酰胺乙撑亚胺类代表药物：NNPNONNPNS替哌噻替哌Thiotepa噻替哌：体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效。②苯醌类乙撑亚胺类OONNOOCH3OOCH3亚胺醌（癌抑散）Solaziquone三亚胺醌TriaziquoneOONNNH醌类化合物可以干扰酶系统的氧化－还原过程，能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂；连接亚乙基亚胺，氮原子电子云密度降低，毒性降低。得到多种临床药物。如：1.3磺酸酯类非氮芥类，双功能烷基化剂。CH2CH2OSO2CH3CH2CH2OSO2CH3白消安：1，4-丁二醇二甲磺酸酯化学性质：本品加NaOH水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。药学性质：本品口服吸收良好，主要用于治疗慢性粒细胞性白血病，优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。作用机理：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞生长。－－硫酸二甲酯剧毒。1.4亚硝基脲类（Nitrosoureas）基本结构：β-氯乙基亚硝基脲结构。RNCH2CH2CH2ClCH2Cl此类药物由于β-氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。NClONHNORClNNClONOH`123α作用机理：N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，破坏DNA的结构。亚硝基脲类典型药物ClCH2CH2NCONHRNORCH2CH2ClCH3NNCH3NH2CH2CH2OHOHOCH3OOH卡莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀：水溶性好，毒性较小。环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：1.5多元醇类NHO二溴甘露醇：治疗白血病。二溴卫茅醇：治疗胃癌、肺癌、结直肠癌等。双脱水卫茅醇：脂溶性好，能通过BBB,是二溴卫茅醇代谢产物，药效强3倍。COHHCCHCOHHCH2BrOHOHHBrCH2BrCH2HOHOHCH2BrHOHCCHCHOHCOHOHCH2COCHCCHCH2OHH1.6三氮烯咪唑类NHNCONH2NNNCH3CH3达卡巴嗪本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲基叠氮。NHNCONH2NNNHCH3CH2O+NHNCONH2NNNCH2CH3OHMATCNHNCONH2NH2CH3N+N+1.7肼类烷基化剂本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲基叠氮。CONHCHCH3CH3CH2NHNHCH3HCl丙卡巴肼CONHCHCH3CH3CH2N+N烷基化剂+CH3N+N烷基化剂2金属铂配合物作用机理：金属铂配合物类药物的基本构效关系结构改造3博来霉素－抗生素类4作用于DNA拓扑异构酶的药物属于直接作用于DNA的药物。植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异构酶I，使DNA复制、转录受阻，使DNA断裂。4.1作用于TopoⅠ的药物（抗肿瘤生物碱）缺点：毒性大，水溶性小。－－结构改造。NNH(OH)HHOOH5C2OHO（羟基）喜树碱NNR1R2R3OOH5C2OHOR1R2R3HHH喜树碱NNCOOHEtOHOHHEt伊立替康SN-38拓扑替康HCH2(H3C)2NCH3改造药物水溶性，降低毒性。嵌入性抗肿瘤药物：药物插入细胞DNA相邻的碱基之间，以嵌入形式与DNA双螺形成可逆结合，使DNA与TopoII形成复合物僵化，使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。4.2作用于TopoII的药物第二节干扰DNA合成的药物AgentsInterferingwithDNASynthesis1写出药物结构式和名称：氮芥、美法伦、环磷酰胺、替哌、噻替哌、卡莫司汀、丙卡巴肼、顺铂、5－FU、甲氨蝶呤。2抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？3烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？4写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？它的毒性为什么较其它同类药物小?环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物。5写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？写出此类药物的基本结构。6抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。作业题7写出化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的抗代谢抗肿瘤药的药名及化学结构式。8从阿糖胞苷的体内代谢过程，试说明为什么需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果？9甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中的那一类？试说明它的作用机理。10写出化学名为Z-二氨二氯铂的药名，写出对它进行结构改造得到毒性较小的药物名称。11紫杉醇属于抗肿瘤药中的那一类？临床上主要用途是什么？12合成药物：环磷酰胺、5－FU、甲氨蝶呤。