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第十二章中枢神经系统药理学概论中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)在人体生命活动过程中起主导和协调作用，主要维持内环境的稳定并对外环境变化作出即时反应。CNS含有大量神经元，神经元间有多种形式的突触联系，并由多种神经递质传递信息，通过使相应的受体、离子通道的激活和逐级放大的细胞内信号转导途径相耦联而介导复杂的调节功能。目前临床使用的药物，无论它们是否用来治疗CNS疾病，大多数都在一定程度上影响CNS的功能，产生各种各样的中枢效应，其中部分作用作为治疗作用，其余的则成为不良反应。第一节中枢神经系统的细胞学基础一、神经元神经元是CNS的基本结构和功能单位，人脑内的神经元总数估计有10l0～1012个，胶质细胞比神经元多出10～50倍。神经元最主要的功能是传递信息，包括生物电和化学信息。突触是神经元间或神经元与效应器间实现信息传递的中心部位。典型的神经元由树突、胞体和轴索三个部分组成。二、神经胶质细胞神经胶质细胞(neuroglia)按形态可分为星状胶质细胞(astrocyte)、少突胶质细胞(oligodendrocyte)和小胶质(microglia)细胞，均起源于中胚层。主要功能是支持和绝缘作用和维持神经组织内环境稳定作用，另外，在CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用。三、神经环路四、突触与信息传递神经元的主要功能是传递信息。突触传递的过程主要包括神经递质的合成和贮存、突触前膜去极化和胞外钙内流触发神经递质的释放、神经递质与突触后受体结合引起突触后生物学效应、释放后的递质消除及囊泡的再循环。第二节中枢神经递质及其受体神经递质：是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、异致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快、作用强、选择性高。神经调质：也是由神经元释放，其本身不具有递质活性，大多与G蛋白耦联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用慢而持久，但范围较广。一般说来，氨基酸类是递质；乙酰胆碱和单胺类既是递质，又是调质，主要视作用于何处的受体而定；而肽类少数是递质，多数是调质或神经激素。一、乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是第一个被发现的脑内神经递质。(一)中枢乙酰胆碱能通路(二)脑内乙酰胆碱受体绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10％。目前发现5种不同亚型的M受体(M1~M5)，M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮层、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缰核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。脑内以M1受体为主，占M受体总数的50％～80％。有关脑内N受体的药理特性和功能目前所知甚少(三)中枢乙酰胆碱的功能中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。脑干的上行激动系统包含有胆碱能纤维，该系统的激活对于维持觉醒状态起着重要作用。学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出症状，目前临床使用的治疗老年性痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。二、γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸(γ-butylaminoacid，GABA)是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内有约30％左右的突触以GABA为神经递质。外周组织仅含微量GABA。GABA受体被分为GABAA、GABAB和GABAc三型。脑内GABA受体主要是GABAA受体，GABAB受体较少，GABAc受体目前仅在视网膜发现。三、兴奋性氨基酸谷氨酸(glutamate，Glu)是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50％以上的突触是以Glu为递质的兴奋性突触，大脑皮层投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、楔核、脊髓的纤维和内嗅皮层至海马下脚及海马投射到隔核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团的投射纤维都是Glu能纤维。除Glu外，天冬氨酸也可以发挥相似的作用。Glu是哺乳动物脑内含量最高的氨基酸，与GABA一样，C1u是体内物质代谢的中间产物；也是合成GABA的前体物质。四、去甲肾上腺素脑内去甲肾上腺素(noradrenaline，NA，norepinephrine，NE)能突触传递的基本过程包括递质合成、贮存、释放、与受体相互作用和递质的灭活，与外周神经系统相似。五、多巴胺多巴胺(dopamine，DA)是脑内重要的神经递质。DA神经元在CNS的分布相对集中，投射通路较清晰，支配范围较局限，在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用，与帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生和发展密切相关。(一)中枢DA神经系统及其生理功能人类中枢DA通路通路：①黑质—纹状体通路，主要支配纹状体，该通路含有的DA含量占全脑的70％以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。反之，该通路的功能亢进时，则出现多动症；②中脑—边缘通路：主要支配伏膈核和嗅结节；③中脑—皮层通路：支配大脑皮层的一些区域，如前额叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮层。目前认为I型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关；④结节—漏斗通路：主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等。六、5—羟色胺七、组胺八、神经肽第十三章全身麻醉药全身麻醉药(seneralanaesthetics)：简称全麻药，是一类作用于中枢神经系统、能可逆性地引起意识、感觉(特别是痛觉)和反射消失的药物。临床用于消除疼痛和松弛骨骼肌，辅助进行外科手术。全身麻醉药分为吸人性麻醉药和静脉麻醉药。第一节吸入性麻醉药吸人性麻醉药(inhalationalanaesthetics)：是一类挥发性的液体或气体类药物。前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮。由呼吸道吸收进入体内，麻醉深度可通过对吸入气体中的药物浓度(分压)的调节加以控制，并可连续维持，满足手术的需要。[吸入麻醉分期]分为四期：1．第一期镇痛期是指从麻醉给药开始到意识完全消失的一段时间。病人感觉逐渐迟钝，痛觉明显减弱并首先消失，触觉次之，听觉最后消失。患者意识也逐渐模糊如人梦境。但各种反射存在，肌张力正常。由于病人情绪紧张及药物对呼吸道的刺激作用，此期可见血压稍升高，脉搏略快。本期主要为大脑皮质和网状结构上行激活系统受到抑制，适用于小手术和分娩二期。2．第二期兴奋期是指从意识和感觉消失到外科麻醉期开始。此期患者出现强烈挣扎、摒气、全身无目的地乱动有如新生儿，并有谵语、哭笑等兴奋现象，同时血压升高、脉搏加快、呼吸不规则、瞳孔扩大、眼球转动、肌力显著增加、各种反射亢进，也可出现咳嗽、呕吐和吞咽等动作。一般认为本期主要是大脑皮层功能进一步受到抑制，从而减弱了对皮质下中枢的控制和调节。兴奋期对病人不利，还可能引起危险。因此，临床采用麻醉前给药或基础麻醉以消除或缩短兴奋期。本期内不宜作任何手术或外科检查。第一期和第二期合称为诱导期。3．第三期外科麻醉期病人由兴奋转为安静如熟睡状，呼吸由不规则变为规则是进入第三期最明显的标志。血压平稳，反射活动减弱，肌肉逐渐松弛，此期可进行大多数外科手术，根据呼吸和眼部变化，又可由浅至深分为四级：第一级：呼吸由不规则转变为规则，频率略快，眼球活动逐渐减弱，眼睑反射、吞咽及呕吐反射消失，说明中脑、脑桥及位于延髓的呕吐中枢已开始受到抑制。此时骨骼肌尚未松弛。可进行除腹部外的一般手术。第二级：眼球固定为本级开始的标志。腹膜反射消失，说明脊髓抑制上升到腰段。呼吸血压正常，提示延髓生命中枢尚未受到影响，肌肉松弛，可进行大多数外科手术。第三级：腹式呼吸明显，说明脊髓胸段受到抑制，肋间肌已松弛，因而出现以腹式为主的呼吸。脉搏正常或稍慢，血压正常或稍低，说明延髓生命中枢开始受到影响。瞳孔已扩大，对光反射迟钝。声门反射显著减弱，可进行气管内插管的操作。肌肉极度松弛。此级是临床实用的最深麻醉，仅在必要时短时内应用，不可再继续加深。第四级：腹式呼吸减弱，血压明显下降，脉搏快而弱，瞳孔极度扩大，对光反射消失，肋间肌活动停止，说明脊髓胸段已麻醉，同时延髓生命中枢也受到抑制。此期已进人中毒先兆，应立即减浅麻醉。4．第四期麻醉中毒期外科麻醉如超过三期四级，则引起中毒，延髓生命中枢被麻醉，呼吸停止，血压测不到，最后能导致心跳停止而死亡。此期列为麻醉分期的第四期，即延髓麻醉期，在临床上是绝对不容许发生的。因此，一旦出现，必须立即停药，进行人工呼吸，心脏按摩，争分夺秒全力抢救病人。[作用机制]有关全麻药的作用机制，尽管累积的实验资料很多，但至今仍未能完全阐明。[体内过程]吸人性麻醉药都是挥发性液体或气体，脂溶性高，容易通过生物膜，经肺泡进入血液，然后分布转运至中枢神经(脑组织)系统。当中枢神经系统的吸人麻醉药达到一定的分压(浓度)时，临床的全麻状态即会产生。其浓度越高，全麻状态越深。麻醉药物吸收人血后，首先分布在血液中。麻醉药分布在血液中的量主要受其在血液中的溶解度的影响。其溶解度通常用血／气分布系数表示(血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达到平衡时的比值)。[常用药物]麻醉乙醚(anestheticether)为五色澄明易挥发的液体，有特异臭味，易燃易爆，易氧化生成过氧化物及乙醛，使毒性增加。麻醉浓度的乙醚对呼吸功能和血压几无影响，对心、肝、肾的毒性也小。乙醚尚有箭毒样作用，故肌肉松弛作用较强。但此药的诱导期和苏醒期较长，易发生意外，现已少用。氟烷(halothane)恩氟烷(enflurane)异氟烷(isoflurane)氧化亚氮(nitrousoxide)又名笑气第二节静脉麻醉药常用的静脉麻醉药(intravenousanaesthetics)有硫喷妥钠、氯胺酮等。硫喷妥钠(pentothalsodium)为超短时作用的巴比妥类药物。脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进人脑组织。麻醉作用迅速，无兴奋期。但由于此药在体内迅速重新分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中t1/2仅5min。硫喷妥钠的镇痛效应差，肌肉松弛不完全，临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流、骨折、脱臼的闭合复位等短时手术。氯胺酮(ketamine)为中枢兴奋性氨基酸递质NMDA(N-甲基门冬氨酸，N-methyl-D-aspartate)受体的特异性阻断药，能阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊、短暂性记忆缺失及满意的镇痛效应，但意识并未完全消失，常有梦幻、肌张力增加、血压上升。此状态又称分离麻醉(dissociativeanesthesia)。氯胺酮麻醉时对体表镇痛作用明显，内脏镇痛作用差，但诱导迅速。对呼吸影响轻微，对心血管具有明显兴奋作用。用于短时的体表小手术，如烧伤清创、切痂、植皮等。第三节复合麻醉复合麻醉:是指同时或先后应用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的手术中和术后镇痛及满意的外科手术条件。1．麻醉前给药(premedication)指病人进入手术室前应用的药物。手术前夜常用苯巴比妥或地西泮使病人消除紧张情绪。次晨再服地西泮使患者产生短暂记忆缺失。同时注射阿片类镇痛药，以增强麻醉效果，注射阿托品以防止唾液及支气管分泌物所致的吸人性肺炎并防止反射性心律失常。2．基础麻醉(basalanesthesia)进人手术室前给予大剂量催眠药，如巴比妥类等，使达深睡状态，在此基础上进行麻醉，可使药量减少，麻醉平稳。常用于小儿。3．诱导麻醉(inductionofanesthesia)应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入外科麻醉期，避免诱导期的不良反应，然后改用其他药维持麻醉。4．合用肌松药在麻醉同时注射琥珀胆碱或筒箭毒碱类，以满足手术时肌肉松弛的要求。5．低温麻醉(hypothermalanesthesia)合用氯丙嗪使体温在物理降温时下降至较低水平(28~30oC)，降低心、脑等生命器官的耗氧量。以便于截止血流，进行心脏直视手术。6．控制性降压(controlledhypotension)加用短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗药使血压适度适时下降，并抬高手术部位