第十二章心血管系统药物

1第十二章心血管系统药物DrugAffectingtheCardiovascularSystem第一节强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs一、强心药物(Cardiacagents)心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。强心药为可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。按产生正性肌力作用的途径，将强心药分类为如下四类：①抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类；②β-受体激动作用的β-受体激动剂类；③激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；④加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药。1.强心苷类强心苷类早在公元前1500年便作为药用，也是一种毒物。纯品的强心苷使用至今百余年。目前，仍是治疗心衰的重要药物。临床上应用的强心苷类的种类较多，主要有紫花洋地黄强心苷类、毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花子强心苷类、羊角拗强心苷类，夹竹桃强心苷类和铃兰强心苷类等。其中主要品种有洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)以及铃兰毒苷(Convallatoxin)。CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHO洋地黄毒苷CH3H3CHOHOHHOOOOH3CHOOH3COHOCH3OAcOOHHOHOHOHOO毛花苷C2CH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHO毒毛花苷KCH3HOCHOHOHHOOH3CHOHOOOH铃兰毒苷这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。另外在吸收、消除途径及速度等方面也有的缺陷。强心苷的作用机理：心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。强心苷类药物同其他苷类药物类似，即由苷元和糖两部分组成，但强心苷类与其他苷类药物的区别明显是在强心苷类药物分子中，环A-B和C-D之间为顺式稠合，而环B-C为反式稠合，这种绸合方式决定其分子的形状是以U型为特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型，3位羟基通常与糖相连接。而14位的β-羟基通常为游离。在17位的内酯环也是此类药物的特征之一，自然界存在此类药物通常为五元环，而在动物体内则为六元环。前者又称为卡烯内酯(Cardenolide)，后者蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)，C17位上的内酯环的构型对其活性也有影响，β-构型活性降低，另外双键被饱和，则活性也降低。CH3H3CHHOHOHHABCDOOCH3H3CHHOHOHHABCDOO卡烯内酯蟾二烯羟酸内酯3强心苷的糖多连接在3位的羟基上，这些糖多为D-葡萄糖(D-Glucose)、D-洋地黄毒糖(D-Digitoxose)、L-鼠李糖(L-Rhamnose)以及D-加拿大麻糖(D-Cymacose)。OHOOHH3COHOHOHOOHOHOOCH3H3COHOHOH3CHOOHOHHOHOβ-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖的连接方式多为β-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。强心苷中的糖苷基并不具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。而糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响。强心苷的结构与活性的关系研究表明：17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮对于在心肌上Na+,K+-ATP酶的相互作用是至关重要的。另外，强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换C19甲基，活性也显著降低。若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。地高辛DigoxinCH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH化学名为(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide地高辛为透明白色结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。地高辛在体内可迅速吸收并分布组织中，其生物利用度约60%~80%，治疗血药浓度为0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血药浓度为2ng/ml。因此，对该药的生物利用度严格控制。该药由尿中排谢的主要为原型，而且比洋地黄毒苷排谢快，静脉1mg注后，在24h内尿排出剂量为26.8%，其中93.9%为地高辛原型，剂量的14.8%从粪便中排谢，主要为代谢产物，其中之一为地高辛失去一分子糖产生的双洋地黄毒糖异羟洋地黄毒苷。地高辛临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过4速有利，不宜与酸、碱类药物配伍。2.β-受体激动剂类β-受体激动剂为另一类在临床上使用的强心药物，心肌上的肾上腺素受体多为β1-受体，当兴奋β1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。临床上治疗心衰使用的肾上腺素β1-受体激动剂为多巴胺衍生物。多巴胺(Dopamine)为去甲肾上腺素的前体，因此，尽管本身具有强的兴奋β1-受体作用，但仍具有一些不良作用。然而，多巴胺的衍生物却保持了强心作用并且对心率、动脉收缩及心律失常的影响较小。多巴酚丁胺(Dobutamine)为此类药物的代表，它为心脏β1-受体选择激动剂。虽有轻微的α受体兴奋作用，但主要为兴奋β1-受体，用于治疗心衰。HNHOHOCH3OHNHOOCH3H3COOCH3H3CCH3多巴胺丁胺异波帕胺HNOOOHOHH3CH3C地诺帕明但由于在体内可经儿茶酚-O-甲基转移酶(Catechol-O-mehtyltransferase,COMT)被代谢，所以仅限注射剂。为解决其口服问题，对多巴酚丁胺进行一些结构修饰，得到如异波帕胺(Ibopamine)、地诺帕明(Denopamine)、多培沙明(Dopexamine)及布托巴胺(Butopamine)等。HNHOHONHHNHOOHCH3OH多培沙明布托巴胺非多巴胺衍生物的β-受体激动剂，主要有扎莫特罗(Xamoterol)和普瑞特洛(Prenalterol)。扎莫特罗具有对心脏选择性兴奋作用，当交感神经功能低下时，可产生正性肌力作用和正性频率作用，而当交感神经亢进时，可产生负性肌力作用。适用于对使用普萘洛尔等其它β-受体阻断剂可能在休息时就会产生心肌抑制或心动过速的中速心衰病人。普瑞特洛是选择性的心脏β1-受体激动剂，对肺与血管β2-受体则无明显兴奋作用，用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭治疗。ONNHHNOOOHOH.1/2HOOHHHOOOHNCH3HOOHCH3扎莫特罗普瑞特洛53.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)为与强心苷类不同的作用靶点的强心药。其作用为水解和灭活cAMP和cGMP，目前已经发现7种同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，抑制PDE-Ⅲ的活性，将明显减少心肌细胞cAMP降解而提高cAMP含量。因此，将研究强心药的靶点集中在PDE-Ⅲ。1978年，氨力农(Amirinone)作为磷酸二酯酶抑制剂第一个在临床上使用。此类药物对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等。米力农(Milrinone)是氨力农的同系物，对PDE-Ⅲ选择性更高，强心活性为氨力农的10~20倍，不良反应很少，且口服有效，但仍有致心律失常的潜在危险。依洛昔酮(Enoximone)是咪唑酮类衍生物，为PDE-Ⅲ强效选择性抑制剂，主要代谢为亚砜衍生物和痕迹量的酮。二者均有较母体弱的强心活性。本品可长期口服，耐受性良好。匹罗昔酮(Piroximone)为依洛昔酮的类似物，但作用比后者强5~10倍。HNNOH2NHNNONCCH3HNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OO氨力农米力农依洛昔酮匹罗昔酮二、抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种，心动过缓可用阿托品或异丙肾上腺素治疗，见有关章节。这里仅介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药物。1.抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极和复极，形成动作电位。它分为5个时相，0相为除极，是Na+快速内流所致。1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。3相为快速复极末期，由