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第十二章特异性解毒药学习目标理解有机磷、亚硝酸盐、氰化物、金属或类金属、有机氟中毒的中毒机理；掌握特异性解毒剂的解毒机理、作用、用途及临床应用注意事项；会进行实验实训十中的有机磷酸酯类中毒与解救的操作方法。凡用于解救中毒的药物称为解毒药，通常分为非特异性解毒药和特异性解毒药。非特异性解毒药（又称一般解毒药）是指能阻止毒物继续被吸收、中和或破坏以及促进其排出的药物，如催吐剂、吸附剂、泻药、氧化剂和利尿药等。该类药对多种毒物或药物中毒不具特异性，仅用作解毒的辅助治疗。特异性解毒药则是指可特异性地对抗或阻断毒物的毒作用或效应而发挥解毒作用，而其本身多不具有与毒物相反的效应。本类药物特异性强，在中毒的治疗中占有重要地位。根据解救毒物的性质，一般可分为金属络合剂、胆碱酯酶复活剂、高铁血红蛋白还原剂、氰化物解毒剂和其他解毒剂等。一、有机磷类中毒的特异性解毒药有机磷酸酯类化合物可与体内胆碱酯酶相结合形成磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，使乙酰胆碱在体内蓄积，出现胆碱能神经机能亢进的中毒症状。轻度中毒时乙酰胆碱与M受体（毒蕈碱受体）结合，动物表现为流涎、呕吐、腹痛、腹泻、出汗、瞳孔缩小、心率减慢、呼吸困难、发绀等；中度中毒时乙酰胆碱同时与N受体（烟碱受体）结合，动物表现为肌肉震颤、抽搐等；严重中毒时乙酰胆碱兴奋中枢神经系统的M受体和N受体，动物出现兴奋不安、惊厥等，最后转入昏迷、血压下降、呼吸中枢麻痹而死亡。根据上述中毒机理，有机磷酸酯类中毒的特异性解毒药分为生理阻断剂与胆碱脂酶复活剂，其解毒机理为（图12-1）：⑴生理阻断剂又称M受体阻断剂。如阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等，它们可竞争性的阻断乙酰胆碱与M受体的结合，而迅速解除有机磷酸酯类造成的M样中毒症状，大剂量应用时也能进入中枢消除中枢神经样中毒症状，并对呼吸中枢产生兴奋作用，可解除呼吸抑制等中毒症状，但对骨骼肌震颤等N受体兴奋样中毒症状无效，也不能使胆碱脂酶复活。⑵胆碱酯酶复活剂。本类药物包括碘解磷定、氯解磷定、双解磷、双复磷等，它们在化学结构上均属季胺类化合物，分子中含有的肟基（=N-OH）具有强大的亲磷酸酯作用，能与游离的及已与胆碱酯酶结合的有机磷酸根离子相结合，故能使胆碱酯酶复活而达到解毒作用。但对中毒过久，已经“老化”的磷酰化胆碱酯酶则几乎无复活作用。因此，在应用中毒解救时，应尽早应用。鉴于胆碱酯酶复活剂对有机磷的N样作用治疗效果明显，而阿托品对有机磷引起的M样作用解除效果较强，因此在解救有机磷化合物严重中毒时，两种药物常合用。磷酰化碘解磷定胆碱酯酶（复活）有机磷酸酯类碘解磷定卤化氢磷酰化碘解磷定N受体M受体乙酰胆碱蓄积M受体阻断剂磷酰化胆碱酯酶（胆碱脂酶失活）胆碱酯酶图12-1有机磷酸酯类中毒及其解毒机理示意图硫酸阿托品(AtropineSulfate)【基本概况】见第十章中作用于传出神经药物相关叙述。【作用与用途】见第十章中作用于传出神经药物相关叙述。【应用注意】⑴本品单独应用仅适用于轻度有机磷中毒；中度及严重机磷中毒时，应配合胆碱酯酶复活剂使用，才能取得满意的效果。⑵用药1h后，症状未见好转时应重复用药，直至病畜出现口腔干燥、瞳孔散大、呼吸平稳、心跳加快，即所谓“阿托品化”时，剂量减半，每隔4~6h用药一次，继续治疗1~2d。【用法与用量】见第十章中作用于传出神经药物相关叙述。碘解磷定(PralidoximeIodide)【基本概况】本品又称派姆，为黄色颗粒状结晶或结晶性粉末，常制成注射液。【作用与用途】⑴本品对由有机磷引起的N样症状的治疗作用明显，对M样症状治疗作用较弱，对中枢神经症状治疗作用不明显，对体内已蓄积的乙酰胆碱无作用。⑵对轻度有机磷中毒，可单独应用本品或阿托品控制中毒症状；中度或重度中毒时，则必须并用阿托品。⑶对有机磷的解毒作用有一定选择性。如对内吸磷、对硫磷、特普、乙硫磷中毒的疗效较好；而对马拉硫磷、敌敌畏、敌百虫、乐果、甲氟磷、丙胺氟磷和八甲磷等中毒的疗效较差；对氨基甲酸酯类杀虫剂中毒则无效。本品用于解救有机磷中毒。【应用注意】⑴有机磷内服中毒的动物应先以2.5％碳酸氢钠溶液彻底洗胃。⑵用药过程中定时测定血液胆碱酯酶水平，作为用药监护指标。血液胆碱酯酶应维持在50％～60％以上。必要时应及时重复应用本品。⑶应用本品至少维持48～72h，以防吸收的有机磷使中毒症状加重、反复或引起动物致死。⑷早期用药的效果好，对中毒超过36h时的效果差。⑸禁止与碱性药物配伍，因在碱性溶液中易生成毒性更强的敌敌畏；与阿托品有协同作用，合用时可适当减少阿托品剂量。⑹本品注射速度过快可引起呕吐、心率加快、动作不协调以及血压波动、呼吸抑制等。⑺药液刺激性强，应防止漏至皮下。【用法与用量】静脉注射，一次量，每千克体重，家畜15~30mg。中毒症状缓解前，每2h注射1次；中毒症状消失后，每日4~6次，连用1~2d。氯解磷定(PralidoximeChloride)【基本概况】本品又称氯磷定，为微带黄色的结晶或结晶粉末，常制成注射液。【作用与用途】⑴本品作用与碘解磷定相似，但作用较强（1g氯解磷定的作用相当于1.53g碘解磷定）。⑵毒性较碘解磷定低，肌内、静脉注射皆可，本品是目前胆碱脂酶复活剂中的首选药物，主要用于解救有机磷中毒。【应用注意】⑴肌注局部可有轻微疼痛。⑵其他同碘解磷定。【用法与用量】同碘解磷定。二、亚硝酸盐中毒的特异性解毒药亚硝酸盐吸收入血后，形成的亚硝酸根离子，可与血液中的血红蛋白相结合，使血红蛋白转变成高铁血红蛋白，引起血红蛋白失去运氧能力，导致血液不能供给组织充足的氧而中毒；同时吸收入血后形成的亚硝酸根离子，还可直接抑制血管运动中枢，使血管扩张、血压下降（图12-1）。为此，在解救时采用高铁血红蛋白还原剂（如亚甲蓝），使高铁血红蛋白还原为低铁血红蛋白，恢复其运氧能力，解除组织缺氧的中毒症状；同时还须使用中枢兴奋药，如尼可刹米，以提高疗效。图12-2亚硝酸盐中毒及其解毒机理示意图亚甲蓝(MethylthioniniumChloride)【基本概况】本品又称美蓝，为深绿色的柱状结晶或结晶性粉末，常制成注射液。【作用与用途】⑴本品小剂量可产生还原作用。小剂量（1～2mg／kg）的亚甲蓝进入机体后，在体内6-磷酸-葡萄糖脱氢过程中的氢离子传递给亚甲蓝（MB），使其被迅速还原成还原型白色亚甲蓝（MBH2），能将高铁血红蛋白还原为低铁血红蛋白，恢复其运氧能力，同时，还原型白色亚甲蓝又被氧化成为氧化型亚甲蓝（MB），如此循环进行。⑵大剂量可产生氧化作用。给予大剂量（≥5～10mg／kg）的亚甲蓝时，体内6-磷酸-葡萄糖脱氢过程中的氢离子来不及迅速、完全地将氧化型亚甲蓝转变为还原型白色亚甲蓝，未被转化的氧化型亚甲蓝，可将正常的低铁血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，有解除氰化物中毒的作用（因氰化物的氰离子与高铁血红蛋白具有非常强的亲和力）。本品小剂量常用于亚硝酸盐中毒及苯胺类等药物所致的高铁血红蛋白症；大剂量的亚甲蓝则用于氰化物中毒的解救。【应用注意】⑴本品刺激性大，可引起组织坏死，禁止皮下或肌内注射。⑵静脉注射过快可引起呕吐、呼吸困难、血压降低、心率加快。⑶用药后尿液呈蓝色，有时可产生尿路刺激症状。⑷与强碱性溶液、氧化剂、还原剂、碘化物有配伍禁忌。⑸葡萄糖能促进亚甲蓝的还原作用，故应用亚甲蓝解除亚硝酸盐中毒时，常与高渗葡萄糖溶液合用以提高疗效。【用法与用量】静脉注射，一次量，每千克体重，家畜1～2mg。②①Hb(Fe2+)（亚铁血红蛋白）（失去携氧能力）血管运动中枢(血管扩张、血压下降)NO2-（亚硝酸根离子）小剂量亚甲蓝Hb(Fe3+)（高铁血红蛋白）三、氰化物中毒的特异性解毒药含氰苷的植物（如玉米、高粱的幼苗）被动物大量食入后，在胃内氰苷被水解释出氢氰酸，氢氰酸中的氰离子（CN-）与线粒体中的细胞色素氧化酶结合形成氰化细胞色素氧化酶，使该酶失去传递氧的能力，使组织细胞不能利用氧，形成“细胞内窒息”，导致细胞缺氧而中毒。此时，使用氧化剂（如亚硝酸钠、大剂量的亚甲蓝等）可将部分低铁血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，高铁血红蛋白中的Fe3+与CN-有很强的结合力，不但能与血液中游离的氰离子结合，形成氰化高铁血红蛋白，使氰离子不能产生其毒性作用，还能夺取已与细胞色素氧化酶结合的氰离子，使细胞色素氧化酶复活而发挥解毒作用。但形成的氰化高铁血红蛋白不稳定，一定时间后，可解离出部分氰离子而再次产生毒性。所以，一般在应用亚硝酸钠、亚甲蓝15~25min后，使用供硫剂硫代硫酸钠，在体内转硫酶的作用下，与氰离子形成稳定而毒性很小的硫氰酸盐，随尿液排出而彻底解毒（图12-3）。亚硝酸钠(SodiumNitrite)【基本概况】本品为无色或白色至微黄色结晶。本品为氧化剂，常制成注射液。【作用与用途】本品可将血红蛋白中的二价铁氧化成三价铁，形成高铁血红蛋白而解救氰化物中毒。本品用于解救氰化物中毒。【应用注意】⑴本品仅能暂时性地延迟氰化物对机体的毒性，静注数分钟后，应立即使用硫代硫酸钠。⑵本品容易引起高铁血红蛋白症，故不宜大剂量或反复使用。⑶有扩张血管作用，注射速度过快时，可致血压降低、心动过速、出汗、休克、抽搐。【用法与用量】静脉注射，一次量，马、牛2g；羊、猪0.1～0.2g。图12-3氰化物中毒及其解毒机理示意图硫代硫酸钠(SodiumThiosulfate)【基本概况】本品又称大苏打，为无色结晶或结晶性细粒，常制成注射液。Cytaa3（Fe3+）（恢复传递电子能力）Cytaa3（Fe3+）（细胞色素氧化酶）Hb（Fe3+-CN）（氰化高铁血红蛋白）转硫酶Na2S2O3（硫代硫酸钠）Na2SO3+SCN-（亚硫酸钠）（硫氰根离子）Hb（Fe3+）CN-CN-（氰离子）Hb（Fe2+）（血红蛋白）Cytaa3（Fe3+-CN）（失去传递电子能力）NaNO2（亚硝酸钠）Hb（Fe3+）（高铁血红蛋白）【作用与用途】⑴本品在肝脏内硫氰生成酶（又称转硫酶）的催化下，能与游离的或已与高铁血红蛋白结合的CN-结合，生成无毒的且比较稳定的硫氰酸盐由尿排出。⑵有还原性，可使高铁血红蛋白还原为低铁血红蛋白，并可与多种金属离子结合形成无毒硫化物排出。⑶吸收后能增加体内硫的含量，增强肝脏的解毒机能，用作一般解毒药。本品主要用于解救氰化物中毒；也可用于砷、汞、铅、铋、碘等中毒。【应用注意】⑴本品不易由消化道吸收，静注后可迅速分布到全身各组织，故临床以静注或肌注方式给药。⑵本品解毒作用产生较慢，故应先静脉注射氧化剂如亚硝酸钠或亚甲蓝数分钟后，再缓慢注射本品，但不能与亚硝酸钠混合静注。⑶对内服氰化物中毒的动物，还应使用5%本品溶液洗胃，并与洗胃后保留适量溶液于胃中。【用法与用量】静脉、肌内注射，一次量，马、牛5～10g；羊、猪1～3g；犬、猫1～2g。四、金属及类金属中毒的特异性解毒药金属及类金属进入体内后解离出金属、类金属离子，后者除直接对组织产生刺激、腐蚀作用外，尚能与体内的巯基酶系统的巯基相结合，阻碍了组织细胞中的新陈代谢而中毒。为此，使用与金属、类金属离子有很强亲和力的络合剂（如依地酸钙钠），与金属、类金属离子络合形成无活性难解离的可溶性络合物，随尿排出而达到解毒效果。而巯基酶复活剂（如二巯基丙醇）与金属、类金属离子的亲和力大于巯基酶与金属、类金属离子的亲和力，其不仅可与金属及类金属离子直接结合，而且还能夺取已经与巯基酶结合的金属及类金属离子，使组织细胞中的巯基酶复活，恢复其机能而呈解毒作用（图12-4）。图12-4金属及类金属中毒及其解毒机理示意图二巯基丙醇(Dimercaprol)【基本概况】本品为无色或几乎无色的液体，溶于水，常制成注射液。【作用与用途】⑴本品能竞争性的与金属离子结合，形成较稳定的水溶性络合物随尿排出，使巯基酶复活。⑵对急性金属中毒有效；慢性中毒时，疗效不佳。本品属巯基酶复活剂，主要用于治疗砷中毒；也可用于汞和金中毒。【应用注意】⑴巯基酶与金属离子结合的越久，酶的活性越难恢复，所以在动物接触金属后1~2h内用药，效果较好，超过6h则作用减弱。⑵为竞争性解毒剂，应及早足量使用。与金