第十六章 化痰止咳平喘类方药

1第十六章化痰止咳平喘类方药【导学】本章介绍化痰止咳平喘药的基本药理作用及常用单味中药苦杏仁，经典复方小青龙汤。本章的学习重点：化痰止咳平喘药的基本药理作用、作用机制，苦杏仁、小青龙汤的药理作用，及其现代应用。本章的学习要求：1．了解中医痰证的现代认识。2．掌握化痰止咳平喘的基本药理作用：①刺激性化痰、促进气管粘液—纤毛运动、溶解粘痰；②中枢神经系统性止咳；③抑制呼吸中枢、抑制支气管痉挛。熟悉化痰止咳平喘药的抗炎、抗肿瘤等其他药理作用。3．掌握苦杏仁、小青龙汤的祛痰、镇咳、平喘、增强免疫、抗肿瘤、抗炎、镇痛、保肝、抗过敏、解热、抗菌作用和现代应用。4．了解苦杏仁、小青龙汤的体内过程与不良反应。第一节概述化痰、止咳、平喘药是指具有祛痰、化痰、缓解或制止咳嗽、喘息为主要作用，临床用于治疗痰多咳嗽、痰饮喘息以及与痰饮有关的瘰疬瘿瘤等证的药物。本类药药性有温、有寒，味多辛、苦，主归肺、心、脾胃、大肠经。其功效为宣肺祛痰、止咳、平喘。常用药物有苦杏仁、半夏、桔梗、天南星、贝母、皂荚、百部、紫菀、款冬花、满山红等。具有祛痰、止咳、平喘的复方主要有小青龙汤、二陈汤、三子养亲汤等。祖国医学对痰、咳、喘，均有详细的论述。《明医杂著·痰饮》云：“痰属湿热乃津液所化”；《景岳全书·咳嗽》篇曰：“咳证虽多，无非肺病”；《灵枢·五阅五使》篇说：“肺病者，喘息鼻张”，论其病因病机，以肺为主。中医对痰的认识分有形与无形两类，有形之痰咳吐可见，通常指呼吸道咳出的痰，多见于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张等肺部疾患，一般咳嗽有痰者为多，痰多又易引起咳喘，因此痰、咳、喘三者关系密切，互为因果。无形之痰从症测知，通常指停积于脏腑经络之间各种各样的痰证，如痰浊滞于皮肤经络可生瘰疬瘿瘤，常见皮下肿块、慢性淋巴结炎、单纯性甲状腺肿等病症；痰阻胸痹，则胸痛、胸闷、心悸，见于冠心病、心绞痛、高血压、心力衰竭等；痰迷心窍，则心神不宁，昏迷、谵妄、精神错乱，见于脑血管意外、癫痫、精神分裂症等。现代药理研究证明，祛痰药多能止咳，而止咳、平喘药又多兼有化痰作用。所以，它们2的功效与相应的选择性药理作用难以明确区分。以下为该类药的主要药理作用。1．祛痰动物实验证实，桔梗、川贝母、前胡、紫菀、皂荚、天南星、款冬花、蔊菜、满山红等的煎剂或流浸膏口服均有祛痰作用，都能增加呼吸道的分泌量，一般在给药1h后作用达到高峰，其中以桔梗、前胡、皂荚作用最强，而款冬花较弱。家兔口服天南星煎剂后，增加呼吸道分泌液作用可持续4h以上。以上药物除蔊菜含蔊菜素，满山红含杜鹃素外，其余药物的祛痰作用多与其所含皂苷有关。皂苷能刺激胃或咽喉粘膜，反射性地引起轻度恶心，增加支气管腺体的分泌，从而稀释痰液而发挥祛痰作用。杜鹃素祛痰作用与皂苷不同，其机制与以下环节有关：①促进气管粘液—纤毛运动，增强呼吸道清除异物的功能；②溶解粘痰,使呼吸道分泌物中酸性粘多糖纤维断裂，同时降低唾液酸的含量，使痰液粘稠度下降，易于咯出。2．止咳动物实验，苦杏仁、半夏、桔梗、款冬花、贝母、百部、满山红、紫菀等均有程度不等的镇咳作用。苦杏仁、半夏、百部等的镇咳作用主要在中枢神经系统，但作用稍弱。3．平喘实验证实，苦杏仁、浙贝母、桔梗、蔊菜、款冬花、枇杷叶等有一定的平喘作用。中药的平喘作用机制是多方面的，如苦杏仁苷在体内分解成微量的氢氰酸，抑制呼吸中枢，而达到平喘作用；浙贝碱能扩张家兔、猫支气管平滑肌；款冬花醚提物小剂量对支气管有扩张作用，加大剂量还有升压作用，六羟季胺能对抗其升压作用，故推测其平喘机制与兴奋神经节有关；蔊菜素、桔梗皂苷、款冬花醚提物能抑制组织胺所致豚鼠支气管痉挛等。本类药物除直接抑制支气管痉挛可以缓解哮喘症状外，还可通过改善哮喘病人的换气功能。4．其他作用中医的“痰证”除呼吸系统外，一些心血管系统、消化系统、内分泌系统、神经精神系统疾病以及部分肿瘤的病因病机认为与“痰浊”有关。但从目前的中药药理研究来看，只有极少数化痰药能阐明对“痰证”的治疗学机理，如前胡的降压和抗心律失常活性，半夏的抗肿瘤成分，海藻的降血脂作用，天南星的抗惊厥外，多数未能阐明中医临床对“痰证”的“化痰”作用，此方面的研究有待加强。综上所述，化痰止咳平喘药有不同程度的祛痰、止咳、平喘、抗炎、抗肿瘤等作用，其功效与现代药理研究结果基本相符。第二节常用药物杏仁3本品为蔷薇科植物山杏PrunusarmeniacaL．var.ansuMaxim．、西伯利亚杏PrunusSibiricaL．、东北杏Prunusmandshurica(Maxim.)koehne或杏PrunusarmeniacaL.的干燥成熟种子。苦杏仁中含脂肪油约50％，苦杏仁苷(amygdalin)约3％，蛋白质及多种游离氨基酸。此外，尚含有苦杏仁苷酶(amygdalase)、苦杏仁酶(emulsin)及樱苷酶(prunase)。苦杏仁味苦，性微温，有小毒。归肺、大肠经。具有止咳平喘，润肠通便之功效。主治咳嗽气喘，胸满痰多，血虚津枯，肠燥便秘等。【药理作用】1．祛痰、镇咳、平喘苦杏仁给小鼠灌胃,有明显的祛痰作用。苦杏仁苷给小鼠灌胃,对二氧化硫致咳小鼠的咳嗽频数有明显抑制作用，但麻杏石甘汤与苦杏仁提取物的作用比等量苦杏仁苷强。实验证实苦杏仁能促进肺表面活性物质(PS)的合成，因而有利于肺的呼吸功能。兔耳静脉注射油酸造成呼吸窘迫症，以肺匀浆、支气管灌洗总磷脂、磷脂酰胆碱、肺水量及病理切片等为指标，结果表明兔灌胃苦杏仁煎液，不仅对呼吸窘迫症兔能促进PS的合成，而且能改善病理、生化指标的异常，表明苦杏仁适用于各种呼吸窘迫症。有人认为服用小量杏仁，其所含苦杏仁苷在体内缓慢分解，逐渐产生微量氢氰酸，抑制呼吸中枢，而达到镇咳、平喘作用。2．增强免疫苦杏仁苷给小鼠灌胃，能提高小鼠腹腔巨噬细胞对鸡红细胞吞噬的百分率及吞噬指数，其作用无论对安静、饥饿及冷冻状态下的小鼠均有增强作用。苦杏仁苷小鼠肌内注射，明显促进有丝分裂原对脾脏T淋巴细胞的增殖和增强小鼠脾脏NK细胞的活性，对小鼠肝库普弗细胞吞噬功能及rDNA的活性有非常明显的促进作用。3．抗肿瘤苦杏仁苷的抗肿瘤作用及疗效尚有争议。国内学者研究氢氰酸、苯甲醛、苦杏仁苷体外实验证明均有微弱的抗癌作用，用氢氰酸加苯甲醛或苦杏仁苷加β-葡萄糖苷酶可明显提高抗癌效力。小鼠自由摄食苦杏仁可抑制艾氏腹水癌的生长，并使生存期延长。苦杏仁苷也能防治二甲基亚硝胺诱导的肝癌，可使肿瘤病灶缩小。长白山苦杏仁提取物对小鼠移植性肿瘤有一定活性；临床用苦杏仁苷治疗癌症胸水和晚期患者，认为有一定治疗效果。20世纪50年代，苦杏仁苷在美国、墨西哥等国家广泛流传治疗癌症，声称有奇效，商品名为维生素B17。最近美国研究机构提供了大量调查或试验资料，认为苦杏仁苷对癌症无治疗价值，并指出应停止生产和应用。但在美国等一些国家仍在流传药用，并提出一些新的理论和试验依据，如认为癌细胞无氧酵解占优势，最终产物为乳酸，偏酸性环境有利于提高β-葡萄糖苷酶的活性，促使苦杏仁苷在癌细胞中分解出更多的氢氰酸和苯甲醛，而产生对4癌细胞的选择性杀伤作用。4.抗炎、镇痛苦杏仁的胃蛋白酶水解产物对大鼠棉球肉芽肿炎症有抑制作用，但不抑制角叉菜胶引起的大鼠脚爪急性肿胀及佐剂所致大鼠关节炎的Ⅰ期和Ⅱ期损伤的发展；对佐剂引起的关节炎，能延长优球蛋白溶解时间，并抑制结缔组织的增殖，水溶性部分没有上述活性。从杏仁中提得的蛋白质成分KR-A和KR-B大鼠灌胃，对角叉菜胶性炎症有明显的抗炎作用。杏仁的胃蛋白酶水解产物对乙酸引起的小鼠扭体有抑制作用。苦杏仁苷皮下注射，小鼠热板法和醋酸扭体法证实有镇痛作用，且无耐受性和无竖尾反应及烯丙吗啡诱发的跳跃反应。KR-A和KR-B小鼠静脉注射，扭体法证明上述两种成分均有镇痛效应。5．降血糖采用阿脲诱发小鼠高血糖法证明，预先腹腔注射苦杏仁苷，有明显的特异性降血糖作用，并与苦杏仁苷血药浓度呈依赖关系。6.保肝苦杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解产物能降低四氯化碳处理的大鼠AST、ALT水平和羟脯氨酸含量的升高及肝结缔组织的增生，但不能抑制D-半乳糖胺引起的AST、ALT水平升高。苦杏仁苷皮下注射，对小鼠肝细胞增生有明显的促进作用。7．其他作用苦杏仁苷有抗突变作用，能减少安乃近、灭滴灵、丝裂霉素等引起的微核多染性红细胞的数量。苦杏仁分解产生的苯甲醛可抑制胃蛋白酶的活性。苦杏仁油尚有驱虫、杀菌作用。【体内过程】苦杏仁苷在人及兔体内的药动学过程均符合二室开放模型。兔快速静脉注射苦杏仁苷500mg/kg，其主要药物动力学参数为：tl／2α为3.5min；tl／2β为4.3min；Vd为246ml/kg，在48h内兔尿中排泄量为注入剂量的71.4％，说明药物在体内消除较快，较少引起蓄积,药物除分布于血液及血流量较丰富的器官和组织外，还有相当部分分布于肌肉组织。人静脉给药的t1/2α为6.2min；t1/2β为120.3min；平均清除率（Ce）为99.3ml/min。肾小球滤过是苦杏仁苷的主要排泄方式，主要以原形从尿中排泄。苦杏仁苷口服给药，生物利用度很小，并易引起中毒。【现代应用】1．咳嗽、支气管炎中药杏仁常与麻黄等配伍用于治疗咳嗽、气管炎、支气管哮喘等呼吸系统疾病。用杏仁、百部、桔梗煎剂，可治疗小儿百日咳。2．支气管扩张、肺结核咳血杏仁配枯黄芩、百合、白及、柏仁、功劳叶、紫菀、橘红等，治疗支气管扩张、肺结核咳血有显著效果。53．癌症苦杏仁苷治疗癌症仍存在争论。有人认为可用于治疗霍金奇病、支气管癌、精母细胞瘤、慢性髓性白血病、胸膜癌、恶性淋巴瘤、多发性直肠癌、乳癌并发骨转移等。国内临床报道，口服加静脉滴注苦杏仁苷，治晚期癌症，对瘤块大小虽无明显影响，但有止疼作用；对癌性腹水患者，也有一定疗效。4.润肠通便苦杏仁含丰富的脂肪油，起润肠通便作用。【不良反应】苦杏仁苷的毒性与给药途径密切相关。小鼠静脉注射的LD50为25g/kg，而灌胃的LD50则为887mg/kg。大鼠静脉注射的LD50为25g/kg，腹腔注射LD50为8g/kg，而灌胃给药LD50则为0.6g/kg。小鼠、兔、犬不论静脉注射还是肌肉注射MTD均为3g/kg，而灌胃给药，则均为0.075g/kg。一般成人口服苦杏仁55枚约60g，含苦杏仁苷约1.8g可致死，而成人静脉注射剂量可达5g。又如给10只小鼠灌服苦杏仁苷300mg/kg，10只小鼠死亡6只，若先灌胃给新霉素以杀死肠道细菌后，再给同剂量苦杏仁苷，则10只小鼠全部存活。小鼠微核实验、CHL细胞畸变实验均为阴性。说明苦杏仁无致突变作用。误服过量杏仁(儿童10～20粒，成人40～60粒)，会引起组织窒息导致中毒，中毒症状表现为眩晕、头痛、呕吐、呼吸急促、心悸、发绀、血压下降、昏迷、惊厥等，抢救不当可致死亡。苦杏仁苷用于治疗癌症过量引起中毒死亡者已有报告，如某乳癌患者静脉注射苦杏仁苷，每日9g，连续20d，后改口服每日1g，连续两月余中毒死亡，血液氰化物达3.9μg/mL。中毒机制主要是杏仁中所含的苦杏仁苷在体内分解产生氢氰酸，后者与细胞线粒内的细胞色素氧化酶三价铁起反应，抑制酶的活性，而引起组织细胞呼吸抑制，导致死亡。中毒急救：除常规处置和对症治疗外，主要用亚硝酸钠和硫代硫酸钠解救。先静脉注射亚硝酸钠(3％10ml)，使血红蛋白形成变性血红蛋白，后者与细胞色素氧化酶竞争氰基，形成氰化高铁血红蛋白，从而使细胞色素氧化酶恢复活性。随后注射硫代硫酸钠(25％50ml)，在硫氰化酶的作用下，与氰化物反应，形成一种无毒的硫氰酸盐，迅速由尿排出体外。常用化痰止咳平喘药药理作用简介表（表16-1）药物祛痰止咳平喘其他半夏++镇吐，抗肿瘤，抗早孕，抗心律失常，抗溃疡，降血脂桔梗++抗炎，抗溃疡，解热，镇静，镇痛，降血糖，降血脂，降压苦杏仁+++抗炎，镇痛，抗肿瘤，抑制胃蛋白酶活性，促进免疫6天南星+镇静，镇痛，抗惊厥，抗肿瘤川贝母++抑菌，松弛胃肠肌，抗溃疡，升高血糖，降压浙贝母+++兴奋子宫，收缩肠肌，降压，镇静，镇痛款冬花+++升压，抑制血小板聚集，紫菀++抗菌，抗病毒，抗肿瘤前胡+抗炎，抗过敏，抗心