第十一章治疗慢性心功能不全药充血性心力衰竭(慢性心功能不全,CHF)是多种病因所致心脏泵血功能降低,不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。又是一种超负荷心肌病。表现为呼吸急促,疲乏,外周水肿或肺水肿等。一、CHF的基本病理生理学(一)CHF时心肌功能和结构变化1.心缩舒功能障碍2.心肌细胞调亡3.心肌肥厚与重构(二)CHF时神经内分泌变化1.交感神经系统激活2.RAAS激活3.精氨酸加压素(AVP)和内皮素(ET)增多使血管收缩。4.肿瘤坏死因子增多使心衰恶化。5.内皮细胞松弛因子(NO)释出减少二、常用抗CHF药物1.强心苷类:地高辛、毛花苷C(西地兰)、毒毛花苷K(毒毛旋花子苷K)、洋地黄毒苷2.R-A-A系统抑制药:①ACE抑制药:卡托普利②AT1受体阻断药:氯沙坦③醛固酮拮抗药:螺内酯3.利尿药:氢氯噻嗪4.ß受体阻断药:美托洛尔5.其他①血管扩张药:硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等②钙拮抗药:氨氯地平③非苷类正性肌力药:米力农、维司力农1.定义:是具有强心作用,选择性作用于心肌,加强心肌收缩力的苷类化合物。第一节强心苷类(CG)2.来源:①从植物中提取,如洋地黄毒甙,地高辛,去乙酰毛花甙丙等,来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等;②动物•化学结构•由糖与甙元两部分组成3.结构苷类甙元糖加强甙元的作用,延长作用时间。甾体不饱和内酯环强心活性基团分类慢效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-KPO吸收率%90-10050-903-30蛋白结合率%9725少肝肠循环%267少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄t1/25-7d33-36h21h常用强心苷体内过程比较1.对心脏作用(1)加强心肌收缩力(正性肌力作用)特点:①加强心肌收缩力;②降低衰竭心脏的心肌耗氧量;③增加衰竭心脏的心输出量。[药理作用]影响心肌耗氧量的因素:衰竭心脏用强心苷后收缩力↓↑心率↑↓心室壁张力↑↓总耗氧量↑↓(2)减慢心率(负性频率作用)—间接心输出量↑→敏化窦弓压力感受器→反射性兴奋迷走神经→心率↓;(3)对心肌电生理的影响:直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。①兴奋迷走神经:降低窦房结的自律性;缩短心房肌的有效不应期(ERP);减慢房室传导,用阿托品可对抗。●大剂量直接抑制房室传导,用阿托品不能对抗。②提高浦肯野纤维的自律性,有效不应期(ERP)缩短,易诱发心律失常。4.对心电图的影响:T波幅度变小、低平甚至倒置(早期);S-T段降低呈鱼钩状(动作电位复极化2相缩短);Q-T间期缩短(心室动作电位时程缩短);P-R间期延长(A-R传导减慢);P-P间期延长(心率减慢)。2.利尿作用①通过正性肌力作用,心排出量↑,肾血流量↑→利尿。②抑制肾小管Na+、K+-ATP酶,抑制肾小管对Na+的重吸收,排Na+利尿。3.对神经系统的作用①兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器,减慢心率和房室传导。②中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。4.RAAS:降低血浆肾素活性,抑制RAAS形成而保护心脏。•强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶,使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。抑制Na+-K+-ATP酶,胞内Na+↑,促进Na+-Ca2+交换机制,使Ca2+内流↑,导致胞内Ca2+浓度增加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心作用。[强心作用机制]•强心苷为什么能使心肌胞内Ca2+增加呢?中毒量则增强交感神经活性,同时重度抑制Na+-K+-ATP酶,使胞内Na+、Ca2+大量增加,K+减少而致各种心律失常。1.慢性心功能不全(充血性心力衰竭,CHF):[临床应用]2.某些心律失常:(1)心房颤动:350-600次/分,不规则。(2)心房扑动:250-300次/分,规则CG通过抑制房室传导,使较多的心房冲动不能下传到心室,从而减慢心室率,增加心输出量,改善循环障碍。(3)阵发性室上性心动过速CG可缩短心房的有效不应期,折返冲动,使扑动变成颤动,进而通过治疗房颤的机制产生疗效。(1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者,如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等,无效。心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循环瘀血↑↓回心血量↓↑静脉压↑↓肾血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水钠潴留↑↓水钠潴留↑↓(咳嗽、咳血、呼吸困难)右心瘀血↑↓体循环瘀血↑↓(静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、腹水)心衰(强心苷)[不良反应及防治]安全范围小。1.中毒症状(1)心脏毒性(各型心律失常):是CG中毒最严重的反应。①快速型心律失常如室性早搏;②房室传导阻滞;③窦性心动过缓等。(2)胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻—是CG早期中毒表现。(3)CNS反应:头痛、失眠、乏力、眩晕。视觉障碍:黄色、绿色视、视物模糊—是CG中毒的重要标志。2.预防:(1)避免诱发中毒因素;用药期间,应禁钙补钾;(2)观察中毒先兆和心电图变化;(3)监测血药浓度,剂量个体化。3.治疗:(1)一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药;(2)快速型心律失常,除补钾外,并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗;(3)缓慢型心律失常,可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。(4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v,能结合并中和地高辛。[用法]1.全效量法(洋地黄化量):指在短时间内给病人足够的药量,以达到有效血药浓度。然后逐日补充体内消除的药量,也就是维持量。(1)速给法:24h内达到全效量,适用于病情危急,2W内没用过CG者。(2)缓给法:3-4d达到全效量,适用于轻症,2W内用过CG者。2.每日维持量法:地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2(36h)给药,经6~7天可获治疗效果。[药物相互作用]1.奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。(置换组织中的地高辛)2.苯妥英钠则可降低。3.拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。4.与β受体阻滞药和利舍平合用,可导致房室传导阻滞。第二节┃ACEI和AT1ACEI和AT1①通过降低代偿性升高的RAAS的活性,扩张血管,减轻心脏负荷,改善血流动力学。②抑制CHF时的心肌重构,改善心肌的顺应性和舒张功能,缓解或消除症状。一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)常用的有:卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)等。【药理作用】1.抑制ACEI的活性:降低血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量;减少缓激肽的降解,提高缓激肽在血中的含量,进而促进NO、PGI2的生成。2.改善血流动力学:降低血管阻力,增加心排出量;降低肾血管阻力,增加肾血流量。3.抑制心室重构及血管壁增生,提高心肌及血管的顺应性。4.抗糖尿病作用:增加对胰岛素的敏感性(通过增加缓激肽在血中的含量)。【临床应用】1.充血性心力衰竭:抑制AngⅡ的形成,干预交感神经和RAAS,阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。2.高血压和糖尿病肾病:ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病,无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。第三节┃β受体阻滞药美托洛尔(metoprolol)【药理作用】1.逆转心肌重构:长期使用阻断β受体可防止心脏病的发展,逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。2.改善心功能和心肌缺血:抑制RAAS和血管加压素的作用,减轻心脏的前、后负荷。减慢心率,以降低心肌耗氧量,利于心肌供血。3.抗快速型心律失常。【禁忌症】①支气管痉挛性疾病。②心动过缓及低血压。③房室传导阻滞。④急性心力衰竭。