第十一章肾上腺素受体阻断药第一节a受体阻断药

第九章肾上腺素受体阻断药Pharmacology药理学Pharmacology药理学肾上腺素受体阻断药（adrenoceptorblockingdrugs）能阻断肾上腺素受体，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。这类药物按对α和β肾上腺素受体选择性的不同，分为α肾上腺素受体阻断药（简称α受体阻断药）和β肾上腺素受体阻断药（β受体阻断药）二大类。第一节α肾上腺素受体阻断药α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。α受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”（adrenalinereversal）。α受体阻断药与肾上腺素合用时，肾上腺素激动α受体作用被阻断，只表现激动β受体作用，所以能激动α受体血管收缩作用被取消，而激动β受体血管舒张作用得以充分地表现出来，将肾上腺素对血管的升压作用翻转为降压。肾上腺素作用的翻转：未给阻断药给受体阻断药给受体阻断药肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素图10-1给不同肾上腺素受体阻断剂前后，儿茶酚胺对血压影响示意图↑：给药1非选择性α肾上腺素受体阻断药短效类-酚妥拉明（phentolamine）长效类-酚卞明2选择性α1肾上腺素受体阻断药哌唑嗪（prazosin）3选择性α2肾上腺素受体阻断药育亨宾（yohimibine）为科研工具药α肾上腺素受体阻断药分类：（一）短效受体阻断药酚妥拉明（立其丁regitine）本类药物以氢键、离子键与范德华引力与受体结合结合力弱，易解离，作用温和，维持时间短属于竞争性受体阻断药一1、2受体阻断药【体内过程】生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持约3～6小时；肌内注射作用维持30～45分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。1血管扩张，血压下降直接舒张血管平滑肌大剂量时阻断受体亦可翻转AD的升压作用2心脏：由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜2受体，促进NA释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加有时可致心律失常【药理作用】3具有拟胆碱和组胺样作用胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加皮肤潮红【临床应用】1．外周血管痉挛性疾病2．静脉滴注NA外漏3．休克4．充血性心力衰竭5．嗜铬细胞瘤1．外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性病(雷诺氏病)、手足发绀和血栓闭塞性脉管炎。2．静脉滴注NA外漏酚妥拉明5~10mg+10ml生理盐水浸润注射3．抗休克扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量降低肺循环阻力，防止肺水肿发生用药前必需补足血容量4．嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤所引起的高血压及高血压危象嗜铬细胞瘤的诊断：酚妥拉明可使血压下降(危险,易引起血栓)5.充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。辅助用药。【不良反应与注意事项】大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。妥拉唑林妥拉唑林（tolazoline）为短效受体阻断药，对受体阻断作用与酚妥拉明相似，但较弱，而组胺样作用和拟胆碱作用较强。口服和注射都易吸收，大部分以原形从肾小管排泄。口服吸收较慢，排泄较快，效果远不及注射给药。主要用于血管痉挛性疾病的治疗，局部浸润注射用以处理去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏。不良反应与酚妥拉明相同，但发生率较高。(二)长效类受体阻断药酚苄明(phenoxybenzamine，苯苄胺)【体内过程】口服有20%～30%吸收。因刺激性强，不作肌内或皮下注射仅作静脉注射。静脉注射1小时后可达最大效应。本品的指溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，然后缓慢释放。12小时排泄50%，24小时排泄80%，一周后尚有少量存留在体内。酚苄明进入体内后，以共价键与α受体牢固结合。对受体阻断作用强而持久。1能舒张血管降低外周阻力，但当伴有代偿性交感性血管收缩如血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。2由于血压下降所引起反射作用，加上阻断突触前α2受体作用和对摄取1，摄取2的抑制作用，可使心率加速。3较弱的抗5-HT和抗组胺作用，及抗胆碱作用。【药理作用】用于外周血管痉挛性疾病失血性、创伤性、感染性休克嗜铬细胞瘤的治疗【临床应用】常见的有体位性低血压，心悸和鼻塞；口服可致恶心，呕吐及思睡，疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢，充分补液和密切监护。【不良反应】二1受体阻断药1受体阻断药对动脉和静脉上的1受体有较高的选择性阻断作用对突触前膜2受体作用极小，降压时不会引起NA释放增多在扩张血管、降低外周阻力、血压降低的同时，加快心率的作用较弱。临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等主要用于高血压病和顽固性心功能不全的治疗三2受体阻断药育亨宾（yohimbine）为选择性2受体阻断药。育亨宾主要用作实验研究中的工具药并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。第二节β受体阻断药β受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体从而拮抗其β型拟肾上腺素的作用。它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗，部分药还有受体阻断作用。【化学】从化学结构上看，β受体阻断药与β受体激动药异丙肾上腺素有相似之处，它们都有下述基本结构：一端为带异丙基的仲胺，另端的芳香环可以是一个或两个苯环前者似与β受体的亲和力有关；后者可能决定其结合后发挥激动作用还是拮抗作用。【分类】根据对受体的选择性，药物可分为：1.β1、β2受体阻断药如普萘洛尔。2.选择性β1受体阻断药如阿替洛尔。3.兼有α受体阻断作用的β受体阻断药如拉贝洛尔。【药理作用与机制】1．β受体阻断作用:阻断多种脏器上的β受体产生作用,拮抗或减弱神经递质或拟交感药对β受体的激动作用.（1）心脏：阻断心脏β受体，使心率减慢，心排出量和心收缩力降低，心肌耗氧量下降。作用强度和机体交感神经张力有关β受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，降低窦性节律，延长有效不应期。（2）血管与血压：短期应用β受体阻断药，由于血管β2受体的阻断和代偿性交感反射，引起血管收缩和外周阻力增加。长期应用总外周阻力可恢复至原来水平。β受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用，本类药物用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统β受体阻断的结果。所有的受体阻断药均有不同程度的降压效果。1.心脏：降低心肌收缩力及心输出量，减慢心率;2.肾脏：使肾素分泌减少，降低血浆血管紧张素Ⅱ水平，导致血管张力下降及血容量减少。3.交感神经末梢突触前膜：减少去甲肾上腺素的分泌（抑制正反馈）;4.中枢：阻断兴奋神经元上β受体，使外周交感神经张力下降，血压下降。5.改变压力感受器的敏感性6.增加前列环素的合成冠脉血流减少对血管β2受体也有阻断作用心脏功能受到抑制（3）支气管平滑肌：β受体阻断药使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力。作用较弱，对正常人影响较小在支气管哮喘患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。（4）代谢：受体激动促使脂肪和糖原分解可消除拟交感胺药所致的血糖升高。①糖代谢：普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，这可能由于其拮抗了低血糖促进儿茶酚胺释放所致的糖原分解。须注意用胰岛素的糖尿病病人加用β受体阻断药时，其β受体阻断作用往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时发现。②脂肪代谢：β受体阻断药可减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。（5）肾素：β1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放其作用部位可能在肾小球球旁细胞的β受体上（在人为β1受体）。2．膜稳定作用：抑制细胞膜对离子的通透性具有局麻药（神经细胞）及奎尼丁样作用（心肌细胞）3．内在拟交感活性（ISA)有些β受体阻断药在与β受体结合时，除阻断作用外，会产生一定程度的β受体激动效应，即ISA。具有ISA的β受体阻断药的特点有：对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可产生心率加快和心排出量增加等作用。【体内过程】1．吸收脂溶性高的药物如普萘洛尔、美托洛尔等口服易吸收，但首过消除明显，生物利用度低；而水溶性高的药物如阿替洛尔，口服吸收差，但首过消除较低，生物利用度较高。由于肝脏代谢功能的个体差异较大，故首过消除大的药物其血浆浓度的个体差异也较大。2．分布进入血液的β受体阻断药可分布到全身各组织。高脂溶性的普奈洛尔和中脂溶性的美托洛尔可进入血脑屏障。3．消除脂溶性高的β受体阻断药主要在肝脏代谢，脂溶性低的β受体阻断药如阿替洛尔和纳多洛尔主要以原形从肾脏排泄。1.心律失常：室上性心动过速2.心绞痛3.高血压4.甲状腺机能亢进5.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。【临床应用】【临床应用】1．心律失常：β受体阻断药对多种原因引起的室上性和室性心律失常均有效。2．高血压病：1.阻断心脏1受体降低心肌收缩力及心输出量;2.阻断1受体使肾素分泌减少，随之降低血浆血管紧张素Ⅱ水平;3.阻断交感神经末梢突触前膜2受体，抑制正反馈作用，减少去甲肾上腺素的分泌;3．心绞痛、心肌梗死：阻断心脏ß1受体降低心肌收缩，心肌耗氧量下降，改善缺血区血流供应。心肌梗塞后服用本药可缩小梗塞面积，控制梗塞再发作，降低其死亡率。4．慢性心功能不全；①改善心脏舒张功能②缓解由儿茶酚胺引起的心脏损害③抑制PG或肾素所致的缩血管作用。④使ß受体上调，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性。5．其他噻吗洛尔减少房水形成，降低眼内压，用于治疗原发性开角型青光眼。另外，普萘洛尔治疗甲状腺功能亢进、偏头痛和酒精中毒等有一定疗效。【不良反应与注意事项】常见不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等，应用不当，可引起下列较严重的不良反应。1．诱发或加重支气管哮喘：阻断支气管平滑肌上的ß2受体使支气管收缩。选择性ß1受体阻断药美托洛尔及具有ISA的吲哚洛尔对支气管收缩作用弱。2．抑制心脏功能：阻断心脏的ß1受体使心功能全面抑制，引起心功能不全，房室传导阻滞或停博。3．外周血管收缩和痉挛：阻断血管平滑肌上的ß2受体引起四肢发冷，皮肤苍白发绀、双足剧痛甚至脚趾溃烂，坏死。4．反跳现象：长期应用ß受体阻断药突然停药后，常使原来的病症加重，如血压上升，严重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死称为停药反跳（rebound），由于长期用药后，ß受体数目上调，对内源性儿茶酚胺敏感性增高的结果，所以应逐渐减量停药。二分类1类1、2受体阻断药1A无内在活性普萘洛尔=、噻吗洛尔、纳多洛尔1B有内在活性吲哚洛尔=阿普洛尔=2．1受体阻断药2A无内在活性阿替洛尔、美托洛尔2B有内在活性醋丁洛尔=3．和受体阻断药拉贝洛尔（降压药物）（一）1、2受体阻断药普萘洛尔（心得安）【药理作用】1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低。注：作用强度和机体交感神经张力有关(2)血管与血压阻断1受体,反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。肝、肾、骨骼肌等血流量都有不同程度减少。长期应用压力均降低，机制未明。冠脉血流减少的机制：心脏；血管(3)支气管平滑肌•2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；•但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病