第十八章新药研究概论

第十八章新药研究概论OutlineofDrugResearch新药研究概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化LeadoptimizationIntroduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompoundNewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:2000例新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相Moleculardrugdesign药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Moleculardrugdesign药物设计大致阶段生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound先导化合物Leadcompound又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。LeadcompoundsAleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.新药研究概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化LeadoptimizationLeaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低复发率高天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物以生物化学为基础发现先导物-1以生物大分子或复合物为靶点酶：酶抑制剂受体：激动剂、拮抗剂离子通道：阻断剂、开放剂核酸：反义药物从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发基于生物大分子结构或作用机理Structure-basedormechanism-baseddrugdesign从内源性活性物质发现先导物5－羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HOCOX抑制剂吲哚美辛类非甾体抗炎药NHNH2HONHHONH2OHO5－羟色胺Serotonin色胺酸TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛IndometacinCOX抑制剂，胃肠副作用与花生四烯酸构象比较建立COX活性部位模型COX抑制剂吲哚美辛类非甾体抗炎药NOHOOON3OHFOSO齐多美辛Zidometacin舒林酸Sulindac从酶作用发现先导物ACE抑制剂ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn++HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseANHCHRCONHCHCCH2OOZn++S1S1'OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-benzylsuccinicacidHypotheticalbindingofinhibitorstoACEZn++S1S1'NCHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2'peptideinhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylprolineACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等由受体结构特点设计活性化合物receptorCOOHPPOOagonist(2,3-DPG)YXCCXYEXCCXEOHCCH2CH2CHOOCH2HOOC作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象平面伸展型构象NR2HOHHOHR2NHHOHHO(A)(B)NOHHOCH3H阿扑吗啡NH22－氨基四氢萘以受体的天然配体为起点IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂H2NNHNHNHNHOOHNNHOOCOOHH2NNHHNONOOCOOHHOH2NNHHNONOOCOOHRGDSibrofibanLamifibanH2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点－组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药布马立胺Burimamide口服无效选择性拮抗剂部分激动剂HNNHNSNHCH3HNNHNSNH2HNNNHNH2S+HNNSNH2NHHNNSNH2NHHNNHNNH2NHHNNNH2H2受体拮抗剂类抗溃疡药甲硫咪特Metiamide20%favoringformfavoringformfavoringform40%3%80%20%6.806.257.255.906.80cbapKaHRSHNSNHCH3HNSNHCH3NH2HNNRNNHR+HNNHRH2受体拮抗剂类抗溃疡药法莫替丁Famotidine1986雷尼替丁Ranitidine1983西咪替丁Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3C基于生物大分子结构和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesignStructure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用•数据库搜寻•分子碎片连接•从头构建InteractionsbetweenenzymeandsubstratepeptideOHHOR2OR1ONHHNNHIle50Ile50'Asp25Asp25'ComplexofHIVproteaseanditsinhibitorPeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsNHPhOHOHHNPhP1P1'P1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0Å3.5-6.5Å3.5-6.5ÅHIVproteaseinhibitorsOP1P1'OHOP1P1'HOOHNNOP1P1'HOOHNNOP1P1'HOOHP2P2'HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitorsNNOHO