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复发性自然流产Recurrentspontaneousabortion（RSA）流产分类•时间分类–早期：受精卵形成～12周–晚期：12～27周（1000g)•次数及连续性分类–Sporadic：一次或数次偶发，25%-50%，多染色体异常–Recurrent：连续3次或3次以上，0.5%-1%；连续2次或2次以上，5%；多染色体正常•疾病进程分类–先兆，难免，不全，完全，过期流产•个人意愿–自然流产，人工流产（药物流产，钳刮吸宫术D&C）自然流产发生率•50%发生于临床证实前（隐性流产occulta.）•可证实的自然流产占总妊娠15%～25%•约80%的自然流产发生在12周内受精卵结局病因自然流产的常见原因胎儿异常宫腔粘连免疫性因素遗传因素(10-50%)纵隔/双角子宫自身免疫型代谢异常子宫动脉阻抗增高同种免疫型结构异常系统性疾病血栓性疾病环境因素母体因素抗磷脂抗体综合征化：毒物，麻醉性气体感染（50%，有争议）系统性红斑狼疮理：放射线、电磁波内分泌异常(10-20%)糖尿病生：动、植物黄体期缺陷慢性肾病医：药物超声甲状腺疾病慢性心血管疾病高雄激素症PCOS妇科疾病:EMT未明原因（特发性）高泌乳素血症其他解剖因素(6-12%)心理因素（社会压力）子宫肌瘤、息肉生活方式（吸烟/饮酒）影响复发的因素•孕妇年龄＞35岁，复发率明显增加。•流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。•流产发生越晚，复发率越高。•月经稀发者，复发率高。•紧张型夫妇，容易复发。•有活产史者，复发率低，＜30％。胚胎/胎儿染色体畸变•约50%早孕（孕10周前）流产归因于胚胎染色体异常，其中一半为常染色体三体（21-T，18-T），三体多倍体X单体。•如果第一个流产儿是染色体异常所致，则第二个胚胎流产原因，80%是染色体异常引起的。•自然流产高危因素：过多的社会交往与夫妻年龄较大–卵泡池学说：育龄妇女卵巢的卵泡是有限的。有报道称①发生三体流产的女性更早绝经；②RSA行IVF-PCG时具有更多的胚胎染色体异常，③筛查发现trisomy流产妇女易再发生三体性流产。胎儿因素遗传方式•遗传方式•染色体疾病•单基因遗传病•多基因遗传病•体细胞遗传病•线粒体遗传病胎儿因素染色体疾病数目异常整倍体三倍体、四倍体非整倍体三体：21三体、18三体单体：45X结构异常缺失、插入、易位、倒位、环形染色体等胎儿因素21-三体综合症胎儿因素非整倍体发病示意图胎儿因素单基因疾病•常染色体显性遗传(autosomaldmominantinheritance,AD)•常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance,AR）•性连锁显性(sex-linkeddominantinheritance,XD)•隐性遗传(sex-linkedrecessiveinheritance,XR)胎儿因素多基因疾病•基本概念–多基因遗传（polygenicinheritance）–微效基因（minorgene）–累加效应（additiveeffect）–主基因（majorgene）•特点–从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷–常有性别转移–累加效应胎儿因素遗传异常•遗传病≠染色体病!!–染色体数目与结构–原因是染色体断裂、丢失、重排（不等交换）。•非整倍体（Aneuploidy）–可致偶发或复发性流产–多见于年龄较大的夫妇，其精子质量较差。•异位（Translocations）–夫妇之一具有平衡异位或Robertsonian异位，本身表型正常，5%～7%。习惯性流产（3次以上）夫妇一方或双方平衡易位的发生率为9.20%。50%-70%的胚胎则因不平衡异位而流产。–尽管如此，此类夫妇亦可生育出正常的小孩。胎儿因素产前诊断对象•35岁以上的高龄孕妇•生育过染色体异常儿的孕妇•夫妇一方有染色体平衡易位者•先天性畸形生育史•性连锁隐性基因携带者胎儿因素产前诊断对象•夫妇一方有先天性代谢疾病，或以生育过病儿的孕妇•在妊娠早期致畸物质接触史•有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇•原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的孕妇•本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等，疑有畸胎的孕妇胎儿因素能产前诊断的疾病•染色体病•性连锁遗传病•遗传性代谢缺陷病•先天性畸形第三节产前诊断胎儿因素染色体诊断•羊水穿刺（amniocentesis）•绒毛穿刺取样（chorionicvillussampling,CVS）•经皮脐血穿刺技术（pervcutaneousumbilicalcordbloodsampling,PUBS）–又称脐带穿刺（cordocentesis）胎儿因素产前诊断的方法•观察胎儿的结构•染色体核型分析•基因检测•检测基因产物胎儿因素染色体异常的检测•荧光原位杂交（FISH)，需要染色体特异探针，可使用间期细胞，而核型分析显带技术需要分裂中期细胞。–不同荧光标记同时检测一个间期细胞多条染色体–分析的细胞数取决地获得排除占少数的细胞群体结论所需的统计学能力。（20-50个细胞）•胎儿细胞分析–胎儿脐血进行染色体分析（例：染色体核型为47,XX，+18）•着床前胚胎遗传学诊断胎儿因素•多种感染会导致偶发性流产–李斯特菌(listeria)–弓形体(toxoplasmosis)–病毒：rubella，herpessimplex，麻疹病毒(measles),cytomegalovirus,柯萨奇(coxsackievirus),PB19感染的前期表现：流感与上感？至今未证实上述感染将致RSA•梅毒、疟疾、布鲁氏菌可导致复发性流产。•细菌性阴道炎是晚期流产与早产的因素，及时治疗有早产病史的孕妇，则能降低之。母体因素感染内分泌因素•妊娠黄体或胎盘孕激素分泌不足•甲状腺功能异常：甲减或甲亢–甲状腺自身抗体的存在致流产，但并不导致RSA。•糖尿病：未被认识到或控制较差时•PCOS:RSA者发生率40%vs正常妊娠20%。胰岛素抵抗(IR)/高胰岛素血症/高雄激素–抑制高LH并未提高活产率–IR：抑制纤维蛋白溶解而影响着床,PAI-1基因启动子4G/5G突变•泌乳素：影响排卵与促进子宫内膜成熟–高泌乳素血症致RSA，溴隐停–子宫内膜泌乳素受体低下时，致RSA母体因素子宫解剖因素•子宫发育异常:双角子宫或纵隔子宫，RM群体中发生率1.8%-37.6%，提示诊断标准及影像技术上的严重不一致•子宫肌瘤（人群发病率30%）:粘膜下/较大肌壁间，占位机制与控制分化的HOX10基因的低表达•内膜息肉•宫腔粘连:Asherman`ssyndrome,炎症的存在•异物残留:骨片，异常的细胞•宫颈机能不全:严格的围手术期管理与手术本身母体因素纵隔子宫；有时会见到双宫颈与双阴道.在纵隔的左侧有一个肌壁间肌瘤子宫纵隔与肌瘤母体因素严重的内科疾病•肝豆核变Wilson'sdisease•苯丙酮尿症•发绀性心脏疾病•血液系统异常：血红蛋白病或再障•炎症性肠炎（IBD）•肿瘤•血栓性疾病•免疫性疾病母体因素血栓形成倾向(Thrombophilicdisorders)•约15%RSA与此有关。•血栓形成倾向者，易在血管内形成血栓，致流产、早产、心血管疾病。•预实验表明抗凝治疗能改善妊娠结局；但样本量小、病人配对不严格、分层偏差等不足，仍需前瞻性研究与实验。•Meta分析表明：factorV(Leiden)与凝血酶原prothrombin基因突变（纯合子）有关（95%）。杂合子Leiden与凝血酶原基因缺陷者（4%），亦可多次正常妊娠。但为此进行夫妇双方Leiden基因分析，则检测昂贵，而且目前没有有效的治疗措施。母体因素ReyE..Lancet2003;361:901–8.血栓形成倾向•鼠实验：血栓形成异常时，子宫胎盘血栓形成(thrombosis),而且通过多种机制加剧Tros凋亡。•有报告称过早、过多的氧负荷（oxidativestress)导致早孕Tros凋亡•与G-6-PD及NO合成酶缺乏有关，二者参与活性氧簇（reactiveoxygenspecies)•临床检测指标：母体因素ReyE..Lancet2003;361:901–8.抗鳞脂抗体(APA)综合征•最重要、可治疗的RSA病因，15%；未干预时流产率达90%–诊断标准：①连续3次以上的孕10周前的不明原因流产.②一次以上原因不明的10周以上的正常形态胎儿的死胎.③一次以上的孕34周的正常形态的早产或不足34周而出现子痫前期或胎盘功能不良。WilsonWALupus2001;10:457–60•机制：直接结合细胞膜上的鳞脂。–致胎盘血管血栓与梗死---无普遍性与特异性–In-vitro实验表明：APA能促进Tros凋亡、抑制其合体化与侵袭及抑制内膜细胞蜕膜化。LMWH能逆转之。•Meta分析表明，aspirin+heparin疗效优于单独用药或aspirin+prednisolone。RaiR,BMJ1997;314:253–57CarusoA.Placenta1995;16:75–83.母体因素CT-Cellcolumns,T-Interstitialtrophoblast,F-Fibrinoidmaterial,E-Endovasculartrophoblast,GC-Placentalbedgiantcell,S-Stromalcell,,M-macrophages,T-TcellsAshleyM..Nat.rev.immunol.,2002,2(9)免疫因素---母胎界面免疫耐受机制TrowsdaleJ,etal.Nat.immunol.2006,7(3):241-6Ag-independentinhibitionAg-specificinhibition胎儿IDOtryptophanHumanMHCIKIR2DL1-4blockNKrecognition,regulatevascularizationinhibitoryheterodimerimmunerecognition,placentation免疫因素母-胎免疫状态•识别低下型（同种免疫）–封闭抗体缺乏为特征，抗磷脂抗体及同种血型抗体均阴性，是RSA的主要病因类型，原发性流产常表现为B-Ab及B-iAb(独特型抗体)共同缺乏；而继发性流产仅B-iAb缺乏。宜LIT和IVIg治疗。•识别过度型–包括自身免疫异常型（如透明带抗体、ACA等）及同种免疫异常型（母-胎ABO血型不合）两类。治疗以免疫抑制剂为主，不宜LIT。•识别紊乱型–RSA患者既表现同种免疫识别低(B-Ab缺乏)；同时也表现出自身免疫及同种免疫损伤异常增高。临床处理十分棘手，有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。免疫检查适应证•年龄＞35岁，2次自然或2次IVF或GIFT失败；年龄＜35岁，3次自然流产或IVF或GIFT失败。•刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于6个卵泡）•枯萎卵。•不孕：排除其他不孕原因，或/和不孕期3年。•免疫紊乱史（ANA阳性、风湿性关节炎、SLE等）•FGR妊娠史。•有一胎活产，以后反复流产者。实验室免疫检查项目•基础研究的指标：如细胞数量与功能（分泌的各种细胞因子），特异性抗体的定性与定量，分子结构与水平上变化•男/女方血清中精子抗体IgG及宫颈粘液中精子抗体IgG/A或透明带抗体---与原发性不孕症明显相关，而与RSA无明显相关。•同种免疫•自身免疫ABO与RH溶血征ABO溶血征RH溶血征机制O型母亲的抗体主要来自自然界血型物质初胎致RH(-)母体致敏IgM→IgG，二胎时发病（受孕38天表达Rh(D)Ag）抗体孕16周测基础抗A/B抗体水平，28-32周复测，1:64可疑，1:256高度可疑，1:512病情严重孕24周前每4周复测，各实验室Ab滴度可能不同，1:2-1:8正常，如1:16可严重溶血。母体300ugRhIgG其他不规则抗体（其他血型抗原）胎次第一胎可发病病情轻重与胎次无关第二胎以后胎次越多，病情越重黄疸出生24h后，第2~3天多为第