第十章肾上腺素受体激动药

第十章肾上腺素受体激动药AdrenoceptorAgonists内容提要第一节构效关系及分类第二节α肾上腺素受体激动药第三节α、β肾上腺素受体激动药第四节β肾上腺素受体激动药教学基本要求•掌握：肾上腺素受体激动药的分类、各类药物的药理作用，临床应用和不良应。•熟悉：肾上腺素受体激动药的作用机制、体内过程。教学基本要求概念：是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药（adrenomimeticdrugs）。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimeticamines）。第一节构效关系及分类第一节构效关系及分类1)苯环上化学基团的不同2)烷胺侧链α碳原子上氢被取代3)氨基上氢原子被取代4)光学异构体第一节构效关系及分类药物分类（1）α受体激动药：去甲肾上腺素，间羟胺，去氧肾上腺素。（2）α、β受体激动药:肾上腺素，多巴胺，麻黄碱。（3）β受体激动药:异丙肾上腺素，多巴酚丁胺第一节构效关系及分类第二节α肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）【体内过程】1.吸收①口服不产生吸收作用，因迅速被肠液破坏。②不肌注和皮下注射，因强烈血管收缩，可引起局部组织缺血坏死。③临床上一般采用静脉给药。2.消除主要被COMT，MAO破坏。肝脏是外源性NA代谢的主要器官。也可被再摄取。由于NA进入机体后迅速被代谢和摄取，故作用时间短。第二节α肾上腺素受体激动药【药理作用】对α受体有强大激动作用；对β1受体激动作用弱；对β2受体几无作用。1.血管：主要是小动脉和小静脉收缩。皮肤黏膜血管收缩最明显，肾血管次之。此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管均呈收缩状态。冠状血管扩张。2.心脏：激动心脏β1受体，使心脏兴奋。但在整体情况下，由于血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。心博出量变化不大，这是由于外周阻力增加，增加心脏的射血阻力所致。3.血压：有较强升压作用，避免用大剂量。第二节α肾上腺素受体激动药【临床应用】1.休克（1）休克（出血性休克不用）早期血压明显下降时，小剂量、短时间应用，以保证心脑等重要器官血液供应。（2）另外可用于：休克经补充血容量而血压仍不回升或外周阻力降低及心排出量减少者。注意：休克的关键是微循环障碍和有效循环量下降，所以休克治疗的关键在于改善微循环和补充血容量。2.上消化道出血：1-3mg稀释后口服第二节α肾上腺素受体激动药【不良反应及禁忌症】1.局部组织缺血坏死。如发现药液外漏或滴注部位皮肤变白应如何处理？（1）停止注射或更换部位。（2）热敷。（3）0.25%普鲁卡因局部封闭。（4）α受体阻断剂。2.急性肾功能衰竭3.禁忌证：高血压，动脉硬化症，器质性心脏病及少尿、无尿，严重微循环障碍的病人。第二节α肾上腺素受体激动药间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）1.作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。（1）直接激动α受体，对β1受体作用弱；可促使NA的释放，所以有直接作用和间接作用。（2）不易被MAO破坏，故作用时间长。2.可作为NA的代用品3.主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克第二节α肾上腺素受体激动药去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine）甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）1.作用与NA相似，但较弱，维持时间长。2.应用（1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。（2）防止麻醉时的低血压。（3）阵发性室上性心动过速。原因：通过血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。（4）扩瞳原因：激动瞳孔开大肌上α受体。特点：作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。第二节α肾上腺素受体激动药羟甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉）阿可乐定（apraclonidine）是外周突触后膜α2受体激动药。羟甲唑啉收缩血管，滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎。阿可乐定主要用于青光眼的短期辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压的回升。第三节α、β肾上腺素受体激动药肾上腺素（adrenaline）【体内过程】1.口服：大部分被肠液破坏，吸收后在肠黏膜、肝内破坏，故口服达不到有效血药浓度。2.皮下注射：因局部血管收缩而吸收慢，维持时间1小时左右。3.肌肉注射：吸收快，维持10-30分钟。第三节α、β肾上腺素受体激动药【药理作用】直接激动α、β受体，产生较强的α型和β型作用。1.心脏：兴奋心脏β1受体。特点：作用快、强。缺点：心肌耗氧量明显增加，易引起心律失常。2.血管因体内不同部位血管平滑肌细胞上α、β受体分布密度不同，故作用复杂。（1）皮肤黏膜血管：收缩最明显。（2）内脏血管，尤其肾血管：收缩明显。（3）骨骼肌血管：扩张（β受体占优势）。（4）脑和肺血管：作用弱，有时由于血压升高而被动扩张。（5）冠状血管：扩张（激动冠状血管β2受体；心脏兴奋，代谢产物增加引起）。第三节α、β肾上腺素受体激动药3.血压小剂量：收缩压升高（心脏β1受体兴奋），舒张压不变或稍下降较大剂量：收缩压和舒张压均升高。注意：在低浓度时β受体对肾上腺素的敏感性高于α受体；高浓度时α受体对肾上腺素敏感性高于β受体。4.代谢代谢增强，耗氧量增加，肝糖原分解增加，血糖升高等。第三节α、β肾上腺素受体激动药5.平滑肌（1）支气管：A.强大的舒张作用。B.收缩支气管黏膜血管，降低毛细血管通透性，有利于消除支气管黏膜水肿。C.抑制肥大细胞释放组胺等过敏物质。（2）胃肠平滑肌张力降低。（3）膀胱逼尿肌舒张（β2受体）；膀胱括约肌收缩（α受体）。可引起排尿困难和尿潴留。第三节α、β肾上腺素受体激动药6．中枢神经系统肾上腺素不易透过血脑屏障，治疗量时一般无明显中枢兴奋现象，大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等。第三节α、β肾上腺素受体激动药【临床应用】1.心脏骤停：一般采用心内注射，同时配合有效的人工呼吸，心脏挤压，纠正酸中毒等。注意：对电击伤所致心脏骤停禁用；但在有心脏除颤器或利多卡因等除颤条件下仍可应用。2.过敏性休克——首选。过敏性休克：心跳无力，血压下降，呼吸困难等。肾上腺素：强、快的心脏兴奋作用；血压上升；强大的支气管松弛作用，消除黏膜水肿及减少组胺等过敏介质释放。第三节α、β肾上腺素受体激动药3.支气管哮喘（1）强大的支气管平滑肌松弛作用。（2）支气管黏膜血管收缩，有利于消除黏膜水肿，有利于通气。（3）有一定抗过敏作用。（4）主要用于支气管哮喘急性发作。4.与局麻药配伍作用：延长局麻药作用时间；减少吸收中毒。注意：手指、足趾、阴茎等手术不加肾上腺素，以免影响局部血液循环。5.局部止血：鼻黏膜及齿龈出血6.治疗青光眼第三节α、β肾上腺素受体激动药【不良反应及禁忌症】1.量大可致心律失常，血压升高，头痛等2.禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。第三节α、β肾上腺素受体激动药【体内过程】1.因口服在肠和肝破坏，一般采用静脉注射。2.在体内迅速被COMT和MAO破坏，作用时间短。3.不易透过血脑屏障，几无中枢作用。多巴胺（dopanine,DA）第三节α、β肾上腺素受体激动药【药理作用】可激动α、β和DA受体。1.心脏：激动心脏β1受体作用比Ad弱，一般不易产生心律失常。2.血管（1）激动α受体，对β2受体作用弱。（2）肾血管、肠系膜及冠状血管扩张，这是由于激动这些部位上的DA受体。注意：剂量较大通过激动α受体引起血管收缩作用超过血管舒张作用。第三节α、β肾上腺素受体激动药3.血压低浓度：收缩压上升；舒张压变化不大或稍升高。高浓度：收缩压与舒张压均升高。4.肾脏（1）激动肾血管的DA受体使血管扩张，肾血流增加；另外可抑制肾小管对钠离子再吸收，所以可使尿量增加。（2）大剂量：激动肾血管α受体引起血管收缩，使肾血流量减少。第三节α、β肾上腺素受体激动药【临床应用】（1）抗休克：各种休克，如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。尤其对伴有心功能降低，尿量减少而血容量已补充的休克较好。（2）急性肾功能衰竭：与利尿剂合用疗效较好。第三节α、β肾上腺素受体激动药【不良反应】1.治疗量一般较轻，如恶心、呕吐等。2.剂量大或静滴过快可引起心律失常，肾血流减少，肾功能下降等，一旦发生：（1）及时减量或停药。（2）必要时可用酚妥拉明。第三节α、β肾上腺素受体激动药麻黄碱（ephedrine）1.基本作用与Ad相似，其特点为：（1）性质稳定，可口服（2）作用温和而持久（3）中枢兴奋作用强（4）易产生快速耐受性2.作用机制（1）直接激动α、β受体（2）促进NA的释放发挥间接作用3.应用（1）支气管哮喘：预防或轻症治疗（2）鼻黏膜充血引起的鼻塞（3）防止某些低血压（4）缓解荨麻疹等皮肤黏膜症状第三节α、β肾上腺素受体激动药是麻黄碱的立体异构物，作用与麻黄碱相似，但升压作用和中枢作用较弱。口服易吸收，不易被MAO代谢，大部分以原形经肾排泄，t1/2约数小时，主要用于鼻粘膜充血。不良反应参见麻黄碱。伪麻黄碱（pseudoephedrine）第三节α、β肾上腺素受体激动药美芬丁胺（mephentermine）为α、β受体激动药，药理作用与麻黄碱相似，通过直接作用于肾上腺素受体和间接促进递质释放两种机制发挥作用。本药能加强心肌收缩力，增加心排出量，略增加外周血管阻力，使收缩压和舒张压升高。其兴奋心脏的作用比异丙肾上腺素弱而持久。加快心率的作用不明显，较少引起心律失常。与麻黄碱相似，也具有中枢兴奋作用。进入体内的美芬丁胺经甲基化和羟基化后，最后以原形和代谢产物经肾排出；在酸性尿中排泄较快。第三节α、β肾上腺素受体激动药主要用于腰麻时预防血压下降；也可用于心源性休克或其他低血压，此外尚可用0.5%滴鼻治疗鼻炎。本药可产生中枢兴奋症状，特别是过量时，可出现焦虑、精神兴奋；也可致血压过高和心律失常等。甲状腺功能亢进患者禁用，失血性休克慎用。第四节β肾上腺素受体激动药异丙肾上腺素（isoprenaline）【药理作用】1.心脏：作用强，易引起心律失常。2.血管：主要舒张骨骼肌血管和冠状血管。3.血压：收缩压升高；舒张压下降；脉压差加大4.支气管：舒张作用强。第四节β肾上腺素受体激动药【临床应用】1.支气管哮喘急性发作：舌下或喷雾给药。2.房室传导阻滞。3.心脏骤停。4.感染性休克（目前少用）。【应用注意】1.心绞痛、心肌炎、甲亢不用。2.易发生心动过速及室颤。第四节β肾上腺素受体激动药多巴酚丁胺（dobutamine）1.主要激动β1受体。2.心肌收缩力增加，对心率影响较小。3.应用（1）静滴用于心脏术后排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭，可增加心排出量。（2）易产生快速耐受性。