第十章降血糖药和利尿药

1第十章降血糖药和利尿药2第十章第一节降血糖药物SyntheticHypoglycemicDrugs3第一节降血糖药4血糖4.44～6.67mmol/L肝糖原糖原脂肪、氨基酸、核糖等随尿排出＞8.89mmol/L分解非糖物质合成血糖的来源和去路5糖尿病由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用降低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常主要表现：慢性高血糖病情严重的会引起失明、心脑血管疾病，肾功能衰竭等6糖尿病分类胰岛β细胞受损，胰岛素分泌水平降低7口服降糖药分类（作用机制）1、促进胰岛素分泌甲苯磺丁脲*2、增加外周葡萄糖利用二甲双胍3、胰岛素分泌模式调节剂那格列奈8口服降糖药分类（作用机制）4、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮5、减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖6、改善糖尿病并发症91、α-葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物葡萄糖α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制剂10α-葡萄糖苷酶抑制剂对Ⅰ型和II型糖尿病均有效糖或多糖衍生物阿卡波糖米格列醇OOOHNHOHOH3COHHOHOOOHOOHOHOHHOHOOHHONOHOHOHOHCH2CH2OH11特点口服吸收很少不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。122、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲类SONHOH2NSNN磺胺异丙基噻二唑SONHOH2NNHO氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用13第一代磺酰脲类衍生物SNHNHOOO妥拉磺脲NSNHNHOC4H9OO甲苯磺丁脲SNHNHOC3H7OOCl氯磺丙脲SNHNHOOOO醋酰己脲14第二代磺酰脲类衍生物70年代合成SNHNHOOONHOClOSNHNHONOO格列齐特格列本脲:强效降糖药，作用比甲苯磺丁脲强100～250倍SNHNHOOONHONN格列吡嗪15新一代口服降糖药格列美脲（Glimepiride）NHSOONHONHNOO特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全16重点药物：甲苯磺丁脲4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺SNHNHOC4H9OO17理化性质酸性水解性鉴别反应SNHNHOC4H9OO18酸性有磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液中用于酸碱滴定测定含量SNHNHOC4H9OOSNNHOC4H9OONa19水解及鉴别反应SNHNHOOOSNH2OOH2N.1/2H2SO4++CO2H2SO4H2NNaOHMp138℃20合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备SNHNHOOOH2N.1/2H2SO4H2NHOClSNHNH2OOOHClNH3H2SO421代谢甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活SNHNHOC4H9OO代谢SNHNHOC4H9OOSNHNHOC4H9OOOHOHO半衰期约6h，短效降糖药22第一代药物的代谢特点NHSOONHOONHSOOClNHO氯磺丙脲：不易代谢t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长NHSOONHON妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长23作用机制主要阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素长期用药减少肝脏对胰岛素的消除改善外部组织胰岛素的敏感性增加胰岛素受体的数量，增强胰岛素与受体的结合24第二代代表药物：格列本脲N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺SNHNHOOONHOClO结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链25稳定性常温干燥环境中稳定潮湿环境中可发生水解SNHNHOOONHOClOSNH2OONHOClOH2NCO2++水解26格列本脲代谢脂环氧化失活RHNOHRHNOH顺式-3-羟基格列本脲反式-4-羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用SNHNHOOONHOClO273、增加外周葡萄糖利用:双胍类HNHNNHNH2NHHNHNNHNH2NH苯乙双胍丁福明H2NHNNNHNH二甲双胍28代表药物：二甲双胍1,1-二甲基双胍盐酸盐H2NHNNNHNH.HCl结构特点双胍母核连接不同侧链29强碱性强碱性盐酸盐近中性H2NHNNNHNH.HCl30合成由氯化二甲基铵和双氰胺缩合H2NHNNHNNHHNH2NHNNHCN+.HCl31双胍类的降糖机制不促进胰岛素的分泌增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用32作用特点抗高血糖药对正常人无降糖作用具有降血脂、血压，控制体重的作用肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者首选334、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类那格列奈(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸NHOOOH34结构特点苯丙酸类衍生物手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍NHOOOH35作用机制与磺酰脲类相似阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高36作用特点对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性在代谢受损时作用更强反复应用无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂餐时血糖调节剂37PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min胰岛素分泌模式38临床应用“进餐服药，不进餐不服药”餐前15min39瑞格列奈和米格列奈CH3CH3NHOOOHOCH3NNHHPhCOOHO405、胰岛素增敏剂41胰岛素增敏剂治疗提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态噻唑烷二酮42马来酸罗格列酮5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐NNONHSOOHHCO2HCO2H43临床应用II型糖尿病患者适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳44同类药物1997年上市的曲格列酮因肝损害而撤出市场比格列酮,1999年上市NNONHSOO吡格列酮45小结1、重点药物：甲苯磺丁脲*促进胰岛素分泌2、增加外周葡萄糖利用二甲双胍3、胰岛素分泌模式调节剂那格列奈464、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮5、减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖47第二节利尿药Diuretics48原尿180LNa＋600g终尿1～2LNa＋3～5g尿的生成过程肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收49分类(利尿作用强弱)高效利尿药：呋塞米中效利尿药：氢氯噻嗪低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶50分类（结构）磺酰胺类及苯并噻嗪类其他螺内酯氨苯蝶啶SOH2NOOHNHClOOClSSNHHNOOOOH2N124NSNSNHOONH2O51一、磺酰胺类及苯并噻嗪类发现1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致52碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺－低效利尿药利尿作用是磺胺的2～3倍NSNSNHOONH2O低效利尿药53苯磺酰胺的衍生物的研究SOH2NOSNH2OOSOH2NOSNH2NH2ClOO1,3-苯二磺酰胺4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强54羧基取代磺酰胺基得到一系列具有利尿作用的药物呋噻米活性最好SOH2NOOHNHClOOSOH2NOOOHNHC4H9O布美他尼呋噻米高效利尿药SOH2NOSNH2NH2ClOO4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺55氨基以脂肪酸酰化，增强利尿作用4～6个碳原子活性最强SOH2NOSNH2NHClOORO4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺SOH2NOSNH2NH2ClOO56甲酸酰化，环合为氯噻嗪口服有效的低毒利尿药还原后得到氢氯噻嗪活性更强SOH2NOSNH2NH2ClOOClSSNHNHOOOOH2NClSSNHNOOOOH2N还原中效利尿药57发现小结H2NSNH2OONSNSNHOONH2OSOH2NOSNH2OOSOH2NOSNH2NH2ClOOSOH2NOOHNHClOOClSSNHNHOOOOH2NClSSNHNOOOOH2N副作用中效利尿药高效利尿药低效利尿药58一、呋噻米2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸多取代的苯甲酸SOH2NOOHNHClOO59弱酸性pKa3.9可溶于碱性溶液SOH2NOOHNHClOO60水解性及鉴别反应SOH2NOOHNHClOOSOH2NOOHNH2ClO61代谢体内多以原药排泄少部分与葡萄糖醛酸结合少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸SOH2NOOHNHClOOSOH2NOOHNH2ClO62临床应用强效利尿药急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等63二、氢氯噻嗪6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物ClSSNHHNOOOOH2N124SNHN124SNHN1242H-1,2,4-苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪64理化性质酸性水解性鉴别反应ClSSNHHNOOOOH2N12465酸性pKa(HA)=7.0，9.2易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺ClSSNHHNOOOOH2N12466水解性及鉴别反应水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺温度高，速度加快ClSSNHHNOOOOH2N+HCHOClSSNH2NH2OOOOH2N67类似药物ClSSNHHNOOClOOH2N甲氯噻嗪F3CSSNHHNOOOOH2N氢氟噻嗪F3CSSNHHNOOOOH2N苄氟噻嗪68三、乙酰唑胺N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺NSNSNHOONH2O2569理化性质显弱酸性磺酰氨基的氢离子能解离可形成钠盐NSNSNHOONH2O70抗微生物感染？没有抗感染作用与对氨基苯甲酸的结构无相似性从磺胺类药物的作用机理分析NSNSNHOONH2O71作用机制碳酸酐酶抑制剂H2O+CO2近曲小管内皮细胞碳酸酐酶H2CO3H++HCO3-近曲小管交换Na＋碳酸酐酶抑制剂72乙酰唑胺与碳酸酐酶作用磺胺基团与碳酸离子结构相似抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍73作用长时间使用导致碱性尿和酸中毒失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限治疗青光眼、脑水肿74四、螺内酯17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯OOOSO75代谢OOOSO脱乙酰巯基内酯水解OOOOOOHOH坎利酮坎利酮酸活性代谢物无活性物76螺内酯的作用盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂抑制排钾和重吸收钠的作用副作用高血钾抗雄激素作用OOOHO醛固酮HO77五、氨苯蝶啶在远曲小管影响的Na＋重吸收和K＋排除保钾排钠作用NNNNNH2H2NNH2氨苯蝶啶78小结79小结利尿药的发现利尿药的结构特点高效利尿药：呋塞米中效利尿药：氢氯噻嗪低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶80复习题下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是CA.结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定B.结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解C.可抑制-葡萄糖苷酶D.可刺激胰岛素分泌E.可减少肝脏对胰岛素的清除81复习题-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是EA.增加胰岛素分泌B.减少胰岛素清除C.增加胰岛素敏感性D.抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄