第四十七章抗寄生虫药

巴山医药论坛巴山医药论坛巴山医药论坛“inthehistoryoffinancecapitalism,inthehistoryofmedicine,itwasaneventofsignalconsequence”.TheconstructionofthePanamaCanalbytheUSrepresentedmorethanatriumphofengineeringgenius,tenacityandnationalwill.巴山医药论坛(4):719-743巴山医药论坛全球艾滋病、结核和疟疾基金亚太地区研讨会（北京，2002年2月7日）巴山医药论坛第二节常用抗疟药一、主要用于控制症状的抗疟药1.氯喹(chloroquine)•抗疟作用特点：起效快、疗效高、作用持久应用：控制临床症状发作；症状抑制性预防巴山医药论坛机制：A.氯喹（弱碱性）食物泡内pH蛋白酶活性疟原虫利用宿主Hb能力虫体必需氨基酸缺乏；B.抑制血红素聚合酶血红素堆积虫体胞膜溶解；C.插入虫体DNA双螺旋结构，形成DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录。耐药：虫体基因突变药物排出巴山医药论坛•抗肠道外阿米巴病作用•免疫抑制作用•注意事项定期眼科检查孕妇禁用肝、肾功能不良者慎用巴山医药论坛奎宁(quinine)•抗疟作用缺点：作用弱、短；复燃早；不良反应多优点：不易耐药；ivgtt应用：脑型疟或严重恶性疟•抑制心肌收缩力、减慢传导、延长有效不应期•兴奋子宫平滑肌•抑制CNS•微弱的解热镇痛作用巴山医药论坛•不良反应金鸡纳反应(cinchonism)心血管反应特异质反应高胰岛素血症和低血糖刺激胰岛细胞巴山医药论坛甲氟喹(mefloquine)•起效慢，作用持久•耐药恶性疟（+周效磺胺&乙胺嘧啶）•症状抑制性预防•有神经精神病史者、孕妇、幼儿禁用咯萘啶(pyronaridine)•破坏疟原虫复合膜和食物泡结构•治疗种类型的疟疾（包括脑型疟）巴山医药论坛青蒿素类青蒿素(artemisinin)优点：高效、速效、低毒缺点：有效血药浓度维持时间短，复燃率高机制：倍半萜内酯过氧化物血红素/Fe2+自由基虫体表膜和线粒体结构破坏应用：耐药恶性疟；脑型疟毒性：骨髓抑制、肝损、胚胎毒性巴山医药论坛蒿甲醚(artemether)脂溶性衍生物（im）青蒿琥酯(artesunate)水溶性衍生物（iv，im，直肠）Artemotil(artecefTM)荷兰Brocacef公司2000年5月首次上市巴山医药论坛二、主要用于控制复发和传播的药物伯氨喹(primaquine)杀灭迟发型子孢子（休眠子）控制复发杀灭配子体防止传播+氯喹根治良性疟虫体线粒体损伤和电子传递受阻喹啉醌衍生物氧化应激患者特异质反应巴山医药论坛三、主要用于病因性预防的药物乙胺嘧啶(pyrimethamine)杀灭速发型子孢子，作用持久病因性预防抑制蚊体内的孢子增殖阻断传播抑制未成熟裂殖体对成熟裂殖体无效机制：抑制二氢叶酸还原酶不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸磺胺类和砜类：抑制二氢叶酸合成酶症状控制起效慢巴山医药论坛抗疟药应用原则•发作期：氯喹+伯氯喹•休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹•病因性预防：乙胺嘧啶•症状抑制性预防：氯喹•脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类+糖皮质激素（注射给药）•耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类巴山医药论坛蛋白酶抑制药•天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶RosenthalPJ.Hydrolysisoferythrocyteproteinsbyproteasesofmalariaparasites.CurrOpinHematol,2002Mar;9(2):140-5.耐药性及疟疾防治的新方向巴山医药论坛:akeysourceofinformationforvaccinedesign.TrendsImmunol,2003Jan;24(1):30-5.巴山医药论坛(6887):452-5.巴山医药论坛一、生活史溶组织包囊：传播根源内阿米巴滋养体小滋养体抗阿米大滋养体阿米巴痢疾巴病药肠外阿米巴病（肝脓肿）巴山医药论坛二、常用药物甲硝唑(metronidazole)•抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体对小滋养体和包囊无明显作用•抗滴虫作用•抗贾第鞭毛虫作用•抗厌氧菌作用•注意事项：用药期间禁酒；急性CNS疾病患者和孕妇禁用替硝唑(tinidazole)、哌硝噻唑(pipernitrozole)巴山医药论坛依米丁（emetine)和去氢依米丁(dehydro-)•抗阿米巴作用：同甲硝唑•机制：抑制肽酰基tRNA移位肽链延伸蛋白质合成•特点：选择性低，亦能抑制真核细胞蛋白质合成，且易蓄积，毒性大•不良反应：心脏毒性、神经肌肉阻滞作用局部刺激性、胃肠道反应巴山医药论坛二氯尼特(diloxanide)•直接杀灭小滋养体•无症状排包囊者卤化喹啉类•抑制虫体内酶活性及肠内共生菌滋养体生长繁殖受阻消灭包囊喹碘方(chiniofon)：疗效差氯碘羟喹(clioquinol)：严重神经毒性双碘喹啉(diiodohydroxyquinoline)*氯喹：肠壁中分布很少，用于肠外阿米巴病少用巴山医药论坛三、用药原则•无症状排包囊者：•轻中度肠道感染•严重肠道感染•肠外阿米巴病（非痢疾性肠炎）（痢疾）甲硝唑+二氯尼特/双碘喹啉不能口服者静滴无效或禁用者改用依米丁或氯喹二氯尼特/双碘喹啉巴山医药论坛•目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、赣、皖、苏、川、云（岳阳、荆州）•2003年：7省共有病人84.3万人（慢性：81.7万人；晚期：2.44万人；急性：1114人，较2002年同期上升22％。•血吸虫从农村“包围”城市••2004年5月20-21日全国血吸虫病防治工作会议（湖南岳阳市，胡锦涛，吴仪）巴山医药论坛酒石酸锑钾：毒性大、疗程长、静脉给药吡喹酮：高效、低毒、疗程短、口服有效巴山医药论坛吡喹酮(praziquantel)：广谱抗吸虫药和驱绦虫药•对血吸虫成虫、华支睾吸虫、姜片虫、肺吸虫等有显著杀灭作用•对各种绦虫感染及其幼虫引起的包虫病、囊虫症也有效•机制Ca2+虫体痉挛性麻痹肝移皮层损伤抗原暴露宿主防御机制虫体死亡巴山医药论坛蒿甲醚和青蒿琥酯血吸虫病防治新方向•对1-3周童虫有效•预防和早期治疗血吸虫病2.疫苗•对感染人体产生保护性免疫（我校血吸虫病疫苗研究获“十五”国家重大科技创新项目立项，2002年）巴山医药论坛！巴山医药论坛•口服吸收迅速，Tmax=1-2h作用迅速•红细胞浓集氯喹高效（CRBCC血浆：10-20倍；CRBC感染CRBC正常：25倍）•代谢、排泄缓慢，组织分布量大作用持久（t1/2：数天-数周；C组织C血浆：200-700倍）巴山医药论坛葡萄糖G-6-P6-P-GG-6-PD（缺乏）Ru-5-P+CO26-P-GDNADPNADPH红细胞缺乏G-6-PD所致代谢紊乱NADP巴山医药论坛葡萄糖G-6-P6-P-GG-6-PD（缺乏）Ru-5-P+CO26-P-GDNADPNADPH红细胞缺乏G-6-PD所致代谢紊乱NADP