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第四十五章恶性肿瘤的化学治疗CancerChemotherapy南开大学医学院张京玲目的1.了解肿瘤细胞增殖周期动力学及其与提高药物疗效的意义，各类抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制，肿瘤细胞的耐药机制。2.掌握各类抗癌药的适应证及主要不良反应。内容1.药物分类及对细胞增殖动力学的影响。2.各类抗癌药的作用原理，适应证及不良反应。①影响核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤，巯嘌呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，羟基脲。②影响DNA结构与功能的药物：氮芥，环磷酰胺，噻替派，白消安，博莱霉素，丝裂霉素，顺铂。内容③干扰转录过程、阻止RNA合成的药物：放线菌素D，阿霉素，多柔比星，柔红霉素。④抑制蛋白质合成与功能的药物：长春碱类，三尖杉酯碱，紫杉醇类，L-门冬酰胺酶。⑤影响激素平衡的药物：雌激素，雄激素，肾上腺皮质激素，他莫昔芬，氨鲁米特。3.抗恶性肿瘤药的联合应用原则，抗恶性肿瘤药的毒性反应。概述肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病率。降低死亡率主要靠治疗，特别是综合治疗。1988年两位抗癌药研究专家Elion博士和Hitchings博士历史上第一次获得了诺贝尔医学奖。包括化学治疗在内的肿瘤综合治疗明显提高了临床疗效，由过去的9-30%提高到现在的40-90%。概述肿瘤化疗可使十几种晚期癌治愈，辅助性化疗使另外十几种肿瘤病人寿命延长。紫杉醇、喜树碱衍生物及维生素甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物的三大发现。目前临床恶性肿瘤的治疗方法：外科手术、放射治疗、化疗、生物学治疗。化疗已从姑息性目标向根治性目标迈进。概述已证明：癌是由于至少两种癌基因经多阶段变化引起。近年来，分子生物学的进步为癌的防治提供了不少新靶点，开辟了新的领域，如：癌细胞的分化诱导；癌的分化治疗；单克隆抗体及癌的导向治疗；细胞生长因子及免疫调节；免疫治疗；癌基因及癌的基因治疗等等。本章节将重点讨论肿瘤化疗。概述一．抗肿瘤药物的分类二．药理作用机制三．常用抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物分类1.根据药物化学结构和来源分类2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类3.根据药物作用的周期或时相特异性分类根据药物化学结构和来源分类1.烷化剂氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等2.抗代谢物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等3.抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌素类等根据药物化学结构和来源分类4.抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等5.激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药6.杂类：铂类配合物和酶等根据抗肿瘤作用的生化机制分类1.干扰核酸生物合成的药物：①抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤等。②抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如氟尿嘧啶。③抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。根据抗肿瘤作用的生化机制分类④核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。⑤DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。2.直接影响DNA结构和功能的药物烷化剂、丝裂霉素、顺铂等可与DNA交叉联结；博来霉素靠产生自由基破坏DNA结构。根据抗肿瘤作用的生化机制分类3.嵌入DNA中干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。4.抑制蛋白质合成与功能的药物：如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等。5.影响体内激素平衡的药物：如雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。6.其他药物：三氧化二砷根据药物作用的周期或时相特异性分类1.肿瘤细胞增殖周期按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。根据药物作用的周期或时相特异性分类①增殖细胞群指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growthfraction,GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。根据药物作用的周期或时相特异性分类细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期：a.合成前期(G1期)b.DNA合成期（S期）c.有丝分裂前期（G2期）d.分裂期（M期）根据药物作用的周期或时相特异性分类②非增殖细胞群（G0期）此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。②无增殖能力细胞群此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。根据药物作用的周期或时相特异性分类②肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：a.周期非特异性药物(cellcyclenonspecificagents,CCNSA)b.周期特异性药物(cellcyclespecificagents,CCSA)根据药物作用的周期或时相特异性分类a.周期非特异性药物(CCNSA)对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。烷化剂氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。抗癌抗生素更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。其他顺铂、强的松等。根据药物作用的周期或时相特异性分类b.周期特异性药物(CCSA)S期特异性药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等M期特异性药物长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等G2期和M期特异性药物紫杉醇抗恶性肿瘤药的药理作用机制1.抗肿瘤作用的细胞生物学机制①细胞周期非特异性（CCNSA）②细胞周期特异性(CCSA)抗恶性肿瘤药的药理作用机制2.抗肿瘤作用的生化机制①干扰核酸生物合成②直接影响DNA结构与功能③干扰转录过程和阻止RNA合成④干扰蛋白质合成与功能⑤影响激素平衡耐药机制1.天然耐药性(naturalresistance)2.获得性耐药性(acquiredresistance)3.多药耐药性(multidrugresistance,MDR)4.多药耐药性的共同特点常用抗恶性肿瘤药物1.干扰核酸生物合成的药物①二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）MTX与肿瘤细胞内的二氢叶酸还原酶有高亲和力，可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，从而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期中的S期。常用抗恶性肿瘤药物临床应用对儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜上皮癌有较好疗效。不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；还有胃肠道毒性、肝、肾损害等，可致畸。肌注甲酰四氢叶酸钙剂可缓解或减轻该药的骨髓抑制毒性。常用抗恶性肿瘤药物②嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）5-FU在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。常用抗恶性肿瘤药物临床应用乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性，出现血性腹泻时应立即停药。常用抗恶性肿瘤药物③嘌呤核苷酸合成抑制剂a.巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）6-MP在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。对S期细胞作用最为显著。对G1期有延缓作用。常用抗恶性肿瘤药物临床应用主要用于急性淋巴细胞性白血病的维持治疗。大剂量对绒毛膜上皮癌有较好的疗效。不良反应主要为骨髓抑制和消化道粘膜损害。常用抗恶性肿瘤药物b.硫鸟嘌呤（6-TG）其作用机制与6-MP相似，能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能，起到抑瘤的作用。主要用于急性粒细胞白血病的治疗。常用抗恶性肿瘤药物④核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxyurea,HU）HU可破坏组成该酶活性中心的酪氨酰游离基而起到抑制该酶的作用，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。常用抗恶性肿瘤药物临床应用治疗慢性粒细胞性白血病有显著疗效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。不良反应主要为骨髓抑制和轻度胃肠道反应，还可致畸。常用抗恶性肿瘤药物⑤DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）Ara-C在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸，然后与脱氧核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸胞核苷酸，后者的积聚可强力抑制DNA多聚酶的活性而影响许多细胞的DNA合成，也可掺入到DNA中干扰DNA复制。常用抗恶性肿瘤药物临床应用治疗急性非淋巴细胞性白血病的最有效药物之一，常与蒽环类抗生素或巯鸟嘌呤合用。对恶性淋巴瘤有一定疗效，但对其他肿瘤疗效较差。不良反应严重的骨髓抑制和胃肠道反应。常用抗恶性肿瘤药物2.直接影响DNA结构和功能的药物①烷化剂烷化剂化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。常用抗恶性肿瘤药物烷化剂主要分为5类a.氮芥类；b.乙烯亚胺类；c.烷基磺酸类；d.亚硝基脲类；e.三氮烯类；常用抗恶性肿瘤药物缺点是对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑制，同时降低病人免疫力。另外还能引起恶心、呕吐等不良反应。常用抗恶性肿瘤药物a.氮芥（mustine）能抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。临床常用抗恶性肿瘤药物临床应用主要治疗淋巴病和霍奇金病，特点为高效、速效。不良反应急性反应为消化道反应，严重的为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。临床常用抗恶性肿瘤药物b.环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）c.噻替派(thiotepa,TSPA)d.白消安(busulfan)e.卡莫司汀(carmustine)f.顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)g.丝裂霉素C(mitomycinC)临床常用抗恶性肿瘤药物h.博来霉素(bleomycin,BLM)和平阳霉素(pingyangmycin,PYM)i.喜树碱类：喜树碱(camptothecine,CPT)j.鬼臼毒素(podophyllotoxin)及其衍生物：依托泊苷(etoposide,vepesid)和替尼泊苷(teniposide)临床常用抗恶性肿瘤药物3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物①放线菌素类②柔红霉素③阿霉素等。临床常用抗恶性肿瘤药物4.抑制蛋白质合成与功能的药物①门冬酰胺酶②紫杉醇③秋水仙碱④长春碱类等。临床常用抗恶性肿瘤药物5.影响体内激素平衡的药物①雌激素、孕激素②雄激素③肾上腺皮质激素等。6.其他药物：三氧化二砷抗恶性肿瘤药联合应用原则1.从细胞增殖动力学考虑①招募作用(recruitment)②同步化作用(synchronization)2.从药物作用机制考虑作用于不同环节的药物合用3.从药物毒性考虑①减少毒性的重叠②降低药物的毒性抗恶性肿瘤药联合应用原则4.从药物的抗瘤谱考虑①胃肠道癌②鳞癌③肉瘤和骨肉瘤④脑瘤5.给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量给药，特别是对早期、健康的肿瘤病人。大剂量间歇疗法往往比小剂量连续给药法效果好。抗恶性肿瘤药物的毒性反应可分为1.近期毒性①共有毒性②特有毒性2.远期毒性主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸、致突变等。以烷化剂较多见。抗恶性肿瘤药物的毒性反应①共有毒性：出现较早，发生于骨髓、消化道、毛囊等。a.骨髓抑制：先出现WBC↓，然后是血小板↓，一般不会引起严重贫血。b.消化道反应：恶心、呕吐最常见，口腔炎、口腔溃疡、舌炎、食管炎等。c.脱发：化疗时戴冰帽，使头皮冷却，局部血管痉挛，减少药物到达毛囊，可减轻脱发。抗恶性肿瘤药物的毒性反应②特有毒性：出现较晚，发生于长期大量用药后，可累及心