第四十四章抗病毒药和抗真菌药

第四十四章抗病毒药和抗真菌药吴宜艳抗HIV药其他核苷非核苷免疫增强剂第一节抗病毒药抗HIV药一、病毒的定义：病毒是一类体积微小，含一种类型核酸(DNA、RNA)，只能在活细胞内增殖的非细胞形态的微生物。二、病毒的基本结构：主要由核酸和蛋白质组成。核酸在中心部分，外面包围的蛋白质称为衣壳，核酸与衣壳组成核衣壳。三、抗病毒药作用的主要环节：（1）抑制病毒合成核酸和蛋白过程中的酶；（2）抑制病毒吸附细胞；（3）抑制病毒基因组脱壳；（4）抑制子代病毒颗粒的装配；1.核苷反转录酶抑制药NRTI齐多夫定(zidovudine,AZT)•抑制HIV-1HIV-2•HIV感染首选•骨髓抑制、贫血、恶心、头痛、发热等•扎西他宾AIDS及相关综合征•司他夫定拮抗齐多夫定•去羟肌苷严重HIV首选2.非核苷反转录酶抑制药NNRTI地拉韦定3.蛋白酶抑制药PI利托那韦四、常用药物•以病毒的结构、酶及复制机制为作用靶点1.阿昔洛韦（acyclovir，无环鸟苷）•核苷类抗DNA病毒药•对I、II型HSV疱疹病毒作用强•选择性抑制病毒DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成•iv治疗HSV感染的首选药•伐昔洛韦（Famciclovir）为其前体药其他抗病毒药物2.碘苷（idoxuridine，疱疹净）•脱氧碘化尿嘧啶核苷•竞争性抑制胸苷酸合成酶，阻止DNA合成•局部用于疱疹型浅层上皮角膜炎3.阿糖腺苷（vidarabine）嘌呤核苷衍生物•疱疹病毒与痘病毒•治疗HSV脑炎、角膜炎4.利巴韦林（ribavirin，病毒唑）•嘌呤三氮唑化合物•抑制RNA和DNA病毒的广谱抗病毒药•甲、乙型流感病毒、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等5.拉米夫定慢性HBV感染的最有效药物之一6.金刚乙胺和金刚烷胺（amantadine）•阻止病毒进入宿主细胞抑制其复制•用于A型流感的防治•金刚烷胺抗震颤麻痹作用免疫增强剂•干扰素•聚肌胞干扰素诱导剂五、常见的病毒性疾病及抗病毒药1、呼吸道病毒（1）常见的病毒及所致的疾病：最常见的是流行性感冒病毒、副流行性病毒、腺病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒。这些病毒可引起流行性感冒、普通感冒、咽炎、喉炎、支气管炎、肺炎等。（2）治疗药物1）金刚烷胺、金刚乙胺：甲型流感病毒。2）利巴韦林（病毒唑）：甲和乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒。2、疱疹病毒（HSV）（1）常见的病毒及所致的疾病：单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)。所致的感染有：疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、带状疱疹、疱疹性脑炎、CMV视网膜炎等。（2）常用的药物：碘苷：HSV角膜炎、结膜炎。阿糖腺苷：HSV脑炎、HSV感染和水痘。阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠：HSV感染、CMV感染（更昔洛韦、磷甲酸钠)）3、人乳头瘤病毒（HPV）（1）致病：可导致一些良性肿瘤，如皮肤疣、肛门生殖器疣和尖锐湿疣，也偶尔造成磷状细胞癌类恶性肿瘤。（2）治疗：1）细胞消融剂（鬼臼毒素、三氯乙酸、氟尿嘧啶）2）手术切除、低温疗法、激光疗法3）干扰素4、肝炎病毒(HBV)：乙型、甲型肝炎病毒治疗药物：干扰素(IFN-)、拉米夫定、阿昔洛韦、甘草甜素等5、人类免疫缺陷病毒（HIV）致病：艾滋病药物：（1）核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉密夫定。（2）非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平。（3）蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、Indinavir、Ritonavir各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎第二节抗真菌药灰黄霉素(griseofulvin)作用机制渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵入，对各类癣菌有抑制作用给药途径口服有效，外用无效一、抗生素类用途:各种癣菌头癣最好甲癣差不良反应多、轻，与青霉素部分交叉过敏为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用消化系统神经系统两性霉素B(amphotericinB)药理作用多烯类，对深部真菌有强大抑制作用首选治疗深部真菌感染作用机制选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用口服用于肠道真菌感染注射用于全身真菌感染毒性较大①急性毒性反应②肾损害③血液系统毒性反应④心血管系统毒性反应不良反应防治措施①先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素②补钾③定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图④肝肾功能不良者慎用新剂型两性霉素B脂质复合体两性霉素B脂质分散体两性霉素B脂质体制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病①咪唑类(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)②三唑类(triazole)氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole)二、唑类抗真菌药作用机制抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使通透性增加临床应用浅部—克霉唑、咪康唑、酮康唑深部—氟康唑浅部、深部—伊曲康唑特比萘芬(terbinafine)作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌—杀菌作用念珠菌—抑菌临床应用主要用于浅部真菌病三、其他类抗真菌药氟胞嘧啶(flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B联合用药首选治疗隐球菌所致脑膜炎多烯类咪唑类两性霉素B不良反应临床应用严重深部真菌病的首选药肾毒性、血液系统毒性、咪康唑达克宁药名局部：皮肤粘膜真菌感染多酮康唑Po深\浅真菌感染胃肠反应、肝毒性、内分泌紊乱三唑类氟康唑不良反应临床应用ADIS患者脑膜炎首选轻度消化道反应、头痛肝功能异常特比萘芬药名体、股、手足癣病深部真菌病+两性霉素B\唑类轻度消化道反应、头痛、偶有肝损害丙烯胺类念珠菌和隐球菌病，多与两性霉素B合用肝毒性、胃肠反应、皮疹、白细胞减少氟胞嘧啶伊曲康唑罕见真菌的首选