第四十章抗真菌药与抗病毒药

第四十章抗真菌药与抗病毒药内蒙古医学院药学院常福厚第一节抗真菌药真菌感染(fungalinfections)所致感染一般分为两大类:浅部感染和深部感染。深部感染通常由白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但危害性大，常可危及生命。深部真菌感染治疗药物主要为两性霉素B及咪唑类、三唑类抗真菌药等。浅部感染浅部感染常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高;治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药。（一）深部抗真菌药两性霉素BamphotericinB两性霉素B是一种多烯类全身抗真菌药，由链霉菌属的需氧型放线菌(streptomycesnodosus)培养液中提取而得。国产庐山霉素含相同成分。【药动学】口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上，蛋白结合率大于90%，不易进入血脑屏障，血浆t1/2约24h，消除缓慢。给药量的3%~5%在24h内以原形经尿排泄。7日内排出40%，停药2个月尿中仍可检出微量药物。【抗菌作用与用途】系广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感染。其能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。【不良反应】静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。较长期用药约80%以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变化。氟胞嘧啶flucytosine系合成抗深部真菌药，口服吸收迅速而完全，口服后1~2h血浓度达峰值，可透入血脑屏障。正常人t1/2为3~5h，肾功能衰竭者t1/2明显延长。氟胞嘧啶抗菌谱窄，主要对新型隐球菌、念珠菌、着色真菌具有抗菌活性。作用机制药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内，脱氨基而成年5-氟尿嘧啶，再经两步酶催化，生成5-氟脱氧尿苷酸，作为一种有效的胸苷酸合成酶抑制剂，而阻碍真菌DNA合成;哺乳动物细胞不能进行此种转化，因此对真菌有选择性作用。临床用途对酵母菌、真菌引起的感染，两性霉素B仍然是最有效的治疗药。氟胞嘧啶主要与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎。还可用于念珠菌引起的泌尿道感染。单一用药治疗着色芽生菌病迅速产生耐药，已限制其应用。不良反应抑制骨髓功能，导致白细胞和血小板减少。其他还有皮疹、恶心、呕吐、腹泻及严重的小肠结肠炎等。约5%的病人血清中一些肝酶活性增高，但停药后即恢复。酮康唑ketoconazole酮康唑为咪唑类抗真菌药。为人工合成的广谱抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450依赖性的14-α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功能，最终抑制真菌生长。体内过程口服吸收因人而异，由于其溶解要求酸性环境，同时服用H2受体阻断剂和抗酸药可降低其生物利用度，但饮食对血药峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约84%，t1/2为7~8h，且随剂量增加而延长。不易透过血脑屏障，但可有效到达角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。药物在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。临床应用口服酮康唑广泛用于治疗多种表皮及全身性真菌感染，但对免疫抑制者及脑膜炎患者效差，对深部真菌感染疗程长、起效慢。对严重的、迅速发展的真菌病者可用伊曲康唑代替酮康唑。不良反应常见恶心、厌食和呕吐且与剂量有关，与食物同服、睡前服用或分次服用可减轻反应。约4%患者可产生过敏性皮疹，2%有瘙痒症。酮康唑抑制人的甾醇生物合成，可导致严重的内分泌系统障碍，如抑制睾丸酮的合成，产生抗雄激素作用。还常见一过性转氨酶升高，偶见严重肝毒性。怀孕、哺乳妇女应禁用。伊曲康唑itraconazole为三唑类，与酮康唑结构相关。口服给药，副作用较酮康唑小，而抗菌谱略广。其抗真菌机制与酮康唑也相似。体内过程伊曲康唑血药浓度因人而变化较大，血浆蛋白结合率大于90%，组织中结合也高，皮肽中浓度高于血浆4倍，停药后皮肤有效治疗浓度仍可持续2~4周。尿、脑脊液中几乎检测不出原形药物及代谢物。伊曲康唑在肝内代谢，羟化代谢物仍具生物活性，且血中羟化代谢物药浓较母体药物高约2倍，稳态血药浓度数天后才达到，t1/2约30h。临床应用及不良反应伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病者，还可用于治疗口咽部、食管或阴道念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。每天200mg耐受较好。不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮疹而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量而缓解。氟康唑fluconazole氟康唑为一广谱抗真菌药。抗菌谱与酮康唑相似。体外抗真菌作用不及酮康唑，但其体内抗真菌作用比酮康唑强10~20倍。口服吸收完全，生物利用度不受食物及胃液酸度的影响。90%由肾排出，t1/2为25h。氟康唑在阴道组织、唾液、皮肤和甲板可达杀菌浓度，脑脊液中浓度为血浆浓度的50%~90%。临床应用及不良反应临床用于治疗念珠菌病(食管、口腔、阴道)。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。氟康唑对荚膜组织胞浆菌病，皮炎芽生菌病、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效，但疗效看来低于伊曲康唑。对曲霉菌病无效，对毛霉菌病如象其他咪唑、三唑类一样无效。不良反应在本类药中最低，耐受性较好。常见恶心、呕吐等轻度消化系统反应，少数有头痛、皮疹，偶见脱发和肝炎。（二）表浅部抗真菌药灰黄霉素griseofulvin为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素脂溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉积于新生皮肤的角质层及毛发、指(趾)甲新生的角质部分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋白代谢脱落后，即被新的正常的组织所取代。其大部分在肝内代谢为6-甲基灰黄霉素。血浆t1/2为24h。灰黄霉素抗菌机制灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强的抑制作用，而对细菌及其它真菌无效。灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有丝分裂。临床应用临床主要用于治疗由上述真菌引起的皮肤、头发和指(趾)甲感染。治疗头癣有效率可达90%以上，复发者可再治。治疗体癣、股癣、迭瓦癣等均有良好疗效，但常复发，复发病例再治仍有效。对甲癣虽有效，但疗程长，约6个月~1年，病人不易耐受。很高剂量的灰黄霉素对动物有致癌、致畸作用，故对局部一般性感染不应使用本药。灰黄霉素对皮下或深部真菌感染无效。不良反应一般不严重，约15%有头痛，其他如外周神经炎、嗜睡、乏力、眩晕、共济失调。消化系统反应如恶心、呕吐、腹泻、心口灼热、气胀、口干等，对肝有一定毒性。血液系统如白细胞减少症、中性粒细胞减少症等及蛋白尿、管型尿，但不影响肾功能。皮肤方面有冷、热、荨麻疹、光敏感、红斑等。还可诱导肝药酶，增加华法林及口服避孕药的代谢速率。二、局部应用抗真菌药局部治疗可用于许多表浅真菌感染，如皮癣病，念珠菌病、杂色曲菌癣、毛孢子菌属、黑质癣和真菌性角膜炎。局部用抗真菌药对指(趾)甲癣和发癣(头癣)通常无效，也不用于皮下真菌的治疗。全身应用的抗真菌药中的某些药也可局部应用于皮肤、阴道。主要供外用的抗真菌药克霉唑clotrimazole口服吸收差，口服用药时不良反应多且严重，目前仅供局部应用。临床用于表浅部真菌病、皮肤粘膜或阴道假丝酵母菌感染。完整皮肤吸收率低于0.5%，阴道吸收率为3%~10%，阴道内抗菌浓度可持续3天。口含片仅用于口腔假丝酵母菌病。咪康唑miconazole属咪唑类。易透入皮肤角质层，应用后可持续4天多，仅吸收不到1%。作成皮肤乳剂(2%)、喷雾剂、粉剂，或洗剂用。制霉茵素nystatin属多烯类抗真菌药。其体内过程及抗菌作用与两性霉素B基本相同，但其毒性更大，不宜注射。局部用于皮肤，口腔、膀脱和阴道的念珠菌感染。口服不吸收，可用于防治肠道念珠菌病。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性不大。第二节抗病毒药物一、概述病毒(virus)是最小的生物病原体，不具有细胞结构，主要由核酸核心和蛋白质外壳(称为衣壳)构成。衣壳具有抗原性，能刺激人体产生相应的抗体与之结合，使病毒失去感染性。某些病毒还含有一些可在宿主细胞内启动病毒复制的酶.一、概述病毒的基因组只含一种单股或双股的核酸，含DNA基因组的病毒称DNA病毒，含RNA基因组的病毒称RNA病毒,含RNA病毒中，有一组如像导致艾滋病(AIDS)的病毒等称为逆转录病毒(retmviruses)。其可经病毒本身含有的逆转录酶转录成互补的单股DNA，再转为双股DNA(互补DNA即cDNA)，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递到子细胞。一、概述整合的病毒DNA可转录病毒mRNA、翻译蛋白质。病毒缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，必须在易感的活细胞内供给酶系统，能量及养料才能复制繁殖。当病毒进入易感细胞中，病毒基因组转录成病毒特异性mRNA并以自身核酸为模板直接自我复制成新的病毒颗粒。由于病毒必须寄生于宿主细胞的，并主动参与细胞的代谢过程，因此，能抑制和杀灭病毒的药物也很可能损伤包含病毒在内的宿主细胞。一、概述在临床感染疾病中，约75%是由病毒引起的。而且，很多病毒感染的致死率很高，并发症严重。病毒感染疾病如流感、普通感冒、麻疹、传染性腮腺炎、小儿麻痹症、疱疹性角膜炎、肝炎及AIDS等。此外，病毒与肿瘤、某些心脏病及先天性畸形也有一定关系。一、概述近十年来，由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及其后遗症的研究进展，抗病毒药发展迅速。从分子生物学水平，目前已了解病毒的组成，复制，已能鉴别特异的病毒核酸，病毒受体，病毒编码酶和病毒附着所需的蛋白质。并阐明了病毒穿入、脱壳、复制、装配和释放全过程，便有可能研制出不少对宿主细胞毒性相对较低的抗病毒药。但寻找有效抗病毒药，特别是能杀灭在病毒感染的潜伏期或急性期的病毒而又不损伤宿主细胞的药物仍然是十分艰巨的任务。(一)抗疱疹病毒药阿昔洛韦acyclovir(无环鸟苷)为一种人工合成的嘌呤核苷类似物。【药动学】阿昔洛韦口服吸收仅20%，生物利用度较低，静滴后血药浓度可显著增高。血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液和眼球房水中的浓度可达血浆浓度的1/2。部分经肝代谢，主要以原形自肾排出。正常肾功能者的t1/2为2.5h。【药理作用】主要对抗疱疹病毒，特别是对单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型及Ⅱ型作用最强，对水痘-带状疱疹病毒（VZV）的作用则较差(弱8~10倍)。对爱泼斯坦-巴尔病毒（EB）亦有抑制作用。对巨细胞病毒(CMW)仅高浓度才能抑制。【作用机制及耐药性】阿昔洛韦在感染细胞中经病毒的胸苷激酶(TK酶)及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶。又可掺入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA的合成。临床上和实验中都发现过耐药的病毒株，耐药性的形成与病毒胸苷激酶或病毒的DNA多聚酶的基因突变有关。【临床应用】是治疗HSV感染的首选药物，对HSV脑炎患者应静脉给药，可降低死亡率50%，疗效优于阿糖腺苷。对免疫缺陷者或正在接受放疗、化疗的患者，应用本药可预防HSV、VZV感染的发生。尚可与其他药物合用治疗乙型肝炎。滴眼液和软膏制剂供局部应用。【不良反应】除偶有头晕、呕吐、头痛外，