搜索
第三节利用前手性原料制备手性药物一、不对称合成的定义和发展（一）不对称合成Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。”不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。例如潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应：由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不对称性是在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的，这些官能团包括羰基、烯胺、烯醇、亚胺或碳-碳不饱和双键。不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。因此，一个成功的不对称合成反应的标准是：（1）具有高的对映体过量；（2）手性试剂易于制备并能循环使用（3）可以制备R和S两种构型的目标产物；（4）最好是催化型的合成反应。（二）不对称合成的发展20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。60年代后期发现了均相催化剂三苯膦氯化铑（Rh(PPh3)3Cl）,1971年，Kagan和Dang发明了含有手性二膦DIOP的不对称催化氢化催化剂，DIOP-Rh(I)配合物催化α-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%，由此带来了不对称催化领域的突破性进展。30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二膦类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二膦配体催化某些反应，立体选择性达到或接近100%。水溶性手性膦配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易复原与回收的问题。向手性膦配体结构中引入磺酸盐、羧酸盐或四烷基铵盐等强极性官能团，形成水溶性膦配体。（三）过渡金属催化的基本原理1.过渡金属配合物催化的基本步骤（1）配体解离（dissociation）或整合(coordination)（2）氧化加成(oxidativeaddition)和还原消除（reductiveelimination）（3）迁移插入(insertion)和移出(extrusion)上述反应过程中遵循16/18电子规则，16/18电子规则的内容是：过渡金属催化的过程，也就是不同16和18电子配合物形成的过程。某一金属的共价电子数由它在周期表中的位置决定，与其氧化态无关。简言之，过渡金属配合物具有如下特征：（1）一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目；（2）过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡金属具有立体选择性或区域选择性；（3）能活化小分子，如CO、H2、HCN等；（4）以形成δ和π键的形式稳定许多活性中间体，如H、R、Ar和C=C。2.手性配体在不对称催化合成中的作用在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用，一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性，这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能看到反应的高度立体选择性。在催化不对称合成反应中，手性配体能区别潜手性底物的立体特征，也就是说，对于潜手性底物的对映位面或非对映位面，手性催化剂具有区别能力，并以不同的速率反应形成不同的非对映异构体过渡态，产物的对映体选择性由两个非对映异构过渡态自由能的差别程度所决定。对映体过量超过80%的不对称合成反应具有应用价值，对映体过量超过80%，两个过渡态的自由能需相差至少8.37kJ/mol对映体过量达到99%，自由能需相差12.56kJ/mol。对映体选择性由形成非对映异构过渡态的第一步所决定。由于难于直接观察过渡态，因此过渡态的结构和稳定性只能通过反应物、中间体和产物推测。例如Hammond推测法，认为过渡态的结构与反应中能量和反应活性与它最接近的物质相似，在一个放热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-反应物配合物的非对映异构体相似，这个反应被称为反应物控制型反应；在吸热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-产物配合物的非对映异构体相似，这个反应被称为产物控制型反应。例如由手性铑配合物催化的不对称氢化反应是一个放热反应，意味着立体选择性形成的产物来自于催化剂-反应物配合物的非对映异构体。3.手性配体的来源及其与过渡金属的络合不对称合成中使用的大量手性配体主要来自手性库中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯类和金鸡纳生物碱，酒石酸在非均相镍催化的不对称氢化和均相钛催化的不对称环氧化等反应中充当手性配体，金鸡纳生物碱作为手性配体用于非均相钯催化的不对称氢化和均相锇催化的烯烃的不对称二羟基化。金鸡纳生物碱本身作为不对称催化剂，用于一系列碱催化反应中。大部分手性二瞵配体是以相对便宜的天然化合物原料合成的。手性二齿瞵与Ru、Rh、Pd等过渡金属络合，形成大小不等的环状结构，这些配合物的共同特征是四个苯环分别处于两个垂直的平面。手性二瞵BINAP是一个非常有效的配体，它的独特之处在于络合环构象的变化不会引起瞵原子上的四个基团手性的改变，而其它的1,4-二瞵，如DIOP，七元络合环的柔性结构变化幅度较大，可导致手性的消失。二、常见的不对称合成反应及其在手性药物合成中的应用1.羰基化合物的α-烷基化合催化烷基化加成反应2.醇醛缩合（1）底物控制（2）试剂控制（3）双不对称反应3.不对称Diels-Alder反应及其它成环反应（1）在二烯上连接手性辅基（2）在亲二烯体上连接手性辅基（3）使用手性催化剂，如Lewis酸4.不对称催化氢化等还原反应包括烯烃、烯胺、羰基的不对称催化氢化，酮的手性金属氢化物还原和催化氢转移等反应。5.不对称氧化反应（1）Sharpless环氧化反应20世纪80年代初发现的烯丙基伯醇的Sharpless环氧化反应，已经成为催化不对称合成中的经典反应。Sharpless环氧化利用可溶性的四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯或酒石酸二异丙脂为催化剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，得到立体选择性大于95%和化学收率70%-90%的环氧化物。此反应不限于合成环氧化物，而在于环氧化物进一步发生位置和立体选择性亲核取代反应，再经过官能团转化，可获得多种多样的手性化合物。（2）前手性硫醚的对映选择性的氧化成砜以四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯为催化剂，TBHP或异丙基苯过氧化物（CHP）为氧化剂，在水存在下，将前手性硫醚氧化成亚砜，具有很好的立体选择性。例如依索拉唑合成的最后一步，对映体过量94%以上。（3）烯烃的不对称二羟基化Sharpless等人在烯烃不对称环氧化反应领域取得成功后，又发现了烯烃不对称二羟基化的有效方法。运用催化量的四氧化锇和金鸡纳生物碱衍生物，如二氢奎宁及其酯、二氢奎尼定及其酯作为手性配体，以N-甲基吗啉氧化物作为氧化剂，烯烃发生不对称二羟基化反应得到的手性二醇，收率80%-90%，对映体过量20%-95%。芳基取代的烯烃能以高对映选择性生成相应的二醇，但烷基取代的烯烃立体选择性低。一般说来，属于动力学控制的催化过程，只要选用合适的手性配体或适宜的反应条件，就可以实现不对称反应过程。以上例子说明，经过努力，反应的立体选择性可以从小于10%优化到90%以上。但是在大多数情况下，手性配体的选择主要依靠直觉和经验，尚不能做到合理设计与选择。不对称催化反应的发展趋势是不使用外来的催化剂，而以反应中形成的立体异构体产物为催化剂，这样的反应过程称为不对称自身催化。例如产物手性醇是它自身形成的催化剂。第四节利用手性源制备手性药物用于制备手性药物的手性原料或手性中间体主要有三个来源，一是自然界中大量存在的手性化合物，如糖类、萜类、生物碱等；二是以大量价廉易得的糖类为原料经微生物合成获得的手性化合物，如乳酸、酒石酸、L-氨基酸等简单手性化合物和抗生素、激素和维生素等复杂大分子；三是从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手性源（chiralitypool）。一、手性合成子与手性辅剂如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子；而手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。关于手性辅剂的作用，在不对称合成一节中已有介绍。从经济的角度来看，手性辅剂的回收和循环使用是手性源合成的关键问题，与经典拆分过程中拆分剂的回收利用相似，此外手性辅剂的分子量越小越经济。二、手性源的组成和应用1.糖类自然界中，手性化合物最多的就是糖类，它们通常是D构型。2.手性羟基酸类L-乳酸和L-酒石酸是典型的手性羟基酸类化合物。L-乳酸是一个食品添加剂，比D-乳酸应用广泛。（R,R）-L-酒石酸是从葡萄酒生产中的副产物——酒石膏中提取得到的，具有应用广泛和价格低廉等特点，即是工业生产过程中广泛应用的拆分剂，又是一个让人们感兴趣的手性合成子。3.氨基酸类氨基酸包括天然的L-氨基酸类和非天然的D-氨基酸类两类。各种天然氨基酸均可通过发酵等方法大量制备，是手性源中最重要的一类化合物。氨基酸的结构简单，只有一个或两个不对称中心，并能进行各种化学转化。4.萜类自然界中具有手性的萜类化合物很多，其中最重要的是单萜类化合物。手性单萜类化合物除了用于合成其它萜类化合物，也可做拆分剂或拆分剂的前体，还可做不对称催化剂的手性配体。通常单萜类很少用做手性合成子，这是因为它们多为液体，难于提纯，结构中活性官能团少。图4-21列出了常见的单萜类化合物。萜类也被用作手性辅剂。5.生物碱类生物碱类分子量大、价格高。常用的金鸡纳生物碱类仅作为拆分剂用于某些外消旋酸的拆分，结构见图4-7。关于金鸡纳生物碱类作为不对称催化剂的手性配体或不对称催化反应的碱性催化剂的研究很多，有一定的应用前景。三、手性药物合成实例直接结晶法简单经济，但适用范围有限。非对映体结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和溶剂，操作繁琐，还有非目标对映体的消旋化、拆分剂回收套用等工序。动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与不对称合成相媲美。催化不对称合成所用的手性催化剂结构明确、种类繁多；反应条件温和，生产效率高，已成为合成手性药物的重要方法。手性源合成适用于有相似结构和手性中心药物的合成，且需引入、脱除保护基，应用受到限制。酶的专属性强，但只对有限的底物有效；稳定性差，只能在近中性的稀水溶液中反应；产物提纯困难，生产效率低。由此看来，手性化合物种类繁多，结构复杂，没有通用的最佳合成方法。在实际工作中，应具体问题具体分析，综合考虑各种因素，以确定目标产物的合成方法。