第四章 放射性药物

第四章放射性药物王荣福Radiopharmaceutical放射性药物基本概念放射性药物制备诊断与治疗放射性药物质量保证与控制正确使用、不良反应及防治[e-mail]北京大学第一医院100034放射性药物（radiopharmaceutical）系指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物。放射性核素——非放射性载体99mTc-MDP第一节放射性药物基本概念诊断放射性药物：诊断用放射性药物通过一定途径引入体内获得靶器官或组织的影像或功能参数，亦称为显像剂（imagingagent）或示踪剂（tracer）。治疗放射性药物：利用发射T1/2较长的-粒子的放射性核素或其标记化合物高度选择性浓集在病变组织而产生电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织，起到治疗作用。第二节放射性药物的制备放射性核素生产放射性药物质量控制临床应用标记一、医用放射性核素的来源临床应用的放射性核素可通过加速器生产、反应堆生产、从裂变产物中提取和放射性核素发生器（generator）淋洗获得。加速器生产：18O(p,n)18F贫中子核素，无载体，价格高11C、13N、15O、18F、６７Ｇa、201Tl反应堆生产：98Mo(n,)99Mo富中子核素，有载体，价格低99Mo、125I、131I、32P、14C、3H、89Sr、133Xe、186Re、153Sm裂变产物提取：99Mo、131I、133Xe放射性核素发生器：99Mo-99mTc发生器、188W-188Re发生器、82Sr-82Rb发生器、68Ge-68Ga发生器、81Rb-81mKr发生器放射性核素发生器（radionuclidegenerator）从放射性核素母子体系中周期性地分离出放射性子体的装置。又称“母牛”。99Mo-99mTc发生器99Mo（T1/2=2.7d）99mTc(T1/2=6h)99Tc母体核素子体核素（一）裂变型发生器：Al2O3（二）凝胶型发生器：ZrMoO3（三）洗脱液的质量控制1．99Mo含量测定。99Mo可增加对病人的辐射吸收剂量、影响显像质量，其含量应低于0.1%。2．Al含量测定。Al可影响放射性药物的标记和体内分布，如可使某些放射性药物在肝脾中浓聚，Al含量应低于10g/ml。3．载体含量。载体99Tc可由99Mo和99mTc衰变产生，其含量随淋洗时间间隔和洗脱液放置时间增长而增高。4.放化纯度用快速纸层析法测定，应98%。二、被标记物化学合成被标记物是指由有机或无机化学合成和经药物检测符合人体用药要求的“冻干品”和/或药盒，且经各种化学和物理检测方法（熔点测定、元素分析、红外光谱、1H和13C核磁共振谱、化学或场解吸质谱及X线晶体衍射分析等）对其进行印证。(一)99mTc标记99mTcO4-还原99mTc+1~+5药物：带有或引入络合基团。三、标记技术．1.直接标记法药物（络合剂）+99mTcO4-+SnCl2适宜条件99mTc-药物+少量99mTcO4-+少量99mTc-Sn胶体单克隆抗体的标记2.配体交换法99mTcO4-/H2O99mTcL99mTcL1L+还原剂L1+还原剂L3.间接标记法双功能络合剂：含有一个可与金属离子络合的基团和可与抗体共价结合的基团。cDTPA、HYNIC（肼基联氨基烟酰胺）、MAG3NNSNOOHHCOHCOC6H5O-O99mTcO4-+SnCl2pH=11.7OO-COOONSNN99mTc-OEDCpH=6O99mTc-NNSNOOOCOO99mTc-NNSNOOOCOOHFFFFOFFFFAb-NH2pH=9.5NHAbMAG399Mo-99Tcm发生器配套药盒含带有络合基团的药物、还原剂SnCl2、保证pH值的缓冲物质、辅剂的冻干品。1.亲电取代反应标记含酪氨酸、组氨酸（咪唑环）、色氨酸（吲哚环）的蛋白质与多肽。Na*I氧化I*+I2*NHCH2OH+*I+(*I2)+OHCH2NH*I(二)放射性碘[131I]标记.氯胺T(ChT)法.碘珠(Iodo-bead)法.Iodogen法.乳过氧化酶（LPO）法2.联接标记(三)放射性铟[111In]标记1.直接标记铟的最稳定的价态是＋3价，可以与含配位基团的分子络合，形成配位数为6(少数为5)的络合物。2.间接标记通过双功能螯合剂进行标记，一般用于单克隆抗体与多肽的标记。常用DTPA双环酐(CDTPA)作为双功能螯合剂，但在体内放射性铟容易脱落而浓聚在肝中。第三节诊断与治疗放射性药物诊断用放射性药物多采用发射γ光子的核素及其标记物。99mTc核性能优良，为纯γ光子发射体，能量140keV，T1/2为6.02h、方便易得、几乎可用于人体各重要脏器的形态和功能显像。医用回旋加速器（cyclotron）和其它各种正电子显像仪器的问世及推广应用，11C、13N、15O和18F等短半衰期放射性核素的应用也逐年增多，在研究人体生理、生化、代谢、受体等方面显示出独特优势。正电子放射性药物的制备常用的正电子核素治疗用放射性药物种类也很多，常用的放射性核素多是发射纯β-射线（32P、89Sr、90Y等）或发射β-射线时伴有γ射线（131I、153Sm、188Re、117mSn、117Lu等）的核素，其中适宜的射线能量和在组织中的射程是选择性集中照射病变组织而避免正常组织受损并获得预期治疗效果的基本保证。第四节放射性药物的质量控制与质量保证（一）基本概念QA：质量保证(qualityassurance)QC：质量控制(qualitycontrol)GMP：药品生产和管理规范(goodmanufacturingpractice)GRP：放射性药品生产和管理规范(goodradiopharmacypractice)（二）质量控制的内容性状物理性质检测放射性活度放射性核纯度放射性核纯度指特定放射性核素的放射性占总放射性的百分数。测定方法：能谱法屏蔽法半衰期法（三）放射性核纯度pH值化学性质检测化学纯度放射化学纯度（四）放射化学纯度的测定是指以某一形式存在的物质的质量占该样品总质量的百分数。化学纯度放射化学纯度测定放射化学纯度（radiochemicalpurity,Rp）：指以特定化学形态存在的放射性核素活度占样品总活度的百分数。99mTc-药物99mTcO4-99mTc-Sn胶体（一）纸层析法（paperchromatography,PC）固定相：Whatmman1#、2#、3#，新华滤纸1#、2#、3#流动相（展开剂）原理：样品中的各组分在固定相和流动相中分配系数不同。Rf(rateofflow,比移值)＝溶质移动的距离/溶剂移动的距离＝原点至样品中某组分的距离/原点至溶剂前沿的距离..纸层析示意图产品的放射性计数放射化学纯度=(%)放射性总计数(二）薄层色谱法（TLC）固定相：硅胶板(三）高效液相色谱（HPLC）分离速度快、分离效率高细菌检查生物学性质检测细菌内毒素测定毒性试验生物分布试验第五节正确使用不良反应及其防治类型变态(过敏)反应45.5%热原反应41.7%药物毒性反应12%一、正确使用总原则1．正当性的判断。在决定是否给病人使用放射性药物进行诊断或治疗时，首先要作出正当性判断。2．最优化分析。若有几种同类放射性药物可供诊断检查用，则选择所致辐射吸收剂量最小者；对用于治疗疾病的放射性药物，则选择病灶辐射吸收剂量最大而全身及紧要器官辐射吸收剂量较小者。3.在保证显像或治疗的前提下使用放射性剂量必须尽量小。（1）诊断检查时尽量采用先进的测量和显像设备。（2）采用必要的保护。（3）对小儿、孕妇、哺乳妇女、育龄妇女应用放射性药物要从严考虑。二、小儿应用原则由于儿童对辐射较为敏感，所以一般情况下，放射性检查不作为首选的方法。小儿所用的放射性活度必须较成人为少。一般可根据年龄、体重或体表面积按成人剂量折算，也可按年龄组粗算用药量，即1岁以内用成人用量的20%～30％、1～3岁用30%～50％、3～6岁用40%～70％、6～15岁用60%～90％。根据年龄组估算用药量1岁以内用成人用量的20%~30%1~3岁用成人用量的30%~50%3~6岁用成人用量的40%~70%6~15岁用成人用量的60%~90%三、育龄妇女应用原则原则上妊娠期应禁用放射性药物，未妊娠的育龄妇女在需要进行放射性检查时，要将检查时间安排在妊娠可能性不大的月经开始后的10天内进行，即世界卫生组织提出的“十日法则”。哺乳期妇女应慎用放射性检查。必要时可参考放射性药物在乳汁内的有效半减期，在用药后的5～10个有效半减期内停止哺乳。四、放射性药物与普通药物的相互作用放射性药物与普通药物的相互作用希望的不希望的诊断药物干预治疗药物监测药物的毒性作用直接相互反应五、不良反应及其防治注射室和检查室应备有急救箱及氧气袋。对不良反应较多的药物可稍加稀释，使体积稍大，并慢速注入。当发生不良反应时，根据情况及时处理。防治措施：注射室和检查室应备有急救箱，其中有血压计、听诊器，处理虚脱的各种药物等，备有氧气袋。对不良反应较多的药物可稍加稀释，使体积稍大，并慢速注入。出现荨麻疹、水肿、搔痒和胸闷等症状，可用抗过敏药治疗；热原反应按常规处理；血压明显降低、出现休克时，成人可立即注射1：1000肾上腺素0.5~1mg，严重者可以用生理盐水稀释10倍后静脉注入，吸氧，静脉开放，必要时点滴氢化可地松。