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第四章手性药物的制备技术主要内容第一节概述第二节外消旋体拆分第三节利用前手性原料制备手性药物第四节利用手性源制备手性药物第一节概述（一）、手性药物1、手性和手性药物手性：物体与镜像不能重叠的特征。构型标记法：R/S标记和D/L标记手性药物：以单一立体异构体存在并注册为药物。一、手性药物与生物活性由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效以上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。例一：L-多巴（L-Dopa，4-1）用于治疗帕金森氏病的L-多巴（4-1），活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成的无手性化合物多巴胺（4-2）。多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此L-多巴胺作为多巴胺的生物前体发挥作用。多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧催化作用，而对D-多巴没有作用，另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，可引起粒细胞减少等严重不良反应。因此，必须服用单一对映体L-多巴。例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）具有手性结构的β一内酰胺类抗生素是通过二肽转运系统主动吸收的。在研究二肽转运系统对头孢氨苄（4-3）口服吸收的影响时，发现这种作用具有立体选择性，只有D-体口服可吸收，进一步体外试验表明，D-体吸收具有专一性和饱和性，L-能抑制D-体的吸收。例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）左氟沙星对革兰阳性菌和阴性菌繁殖的抑制作用是R-体的8-128倍，是外消旋体的2倍。生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性。例如蛋白质（除细菌等生物外）都由L-氨基酸组成；多糖和核酸中的糖则是D-构型。生物体的酶，细胞内和细胞膜上的受体由生物大分子组成，也都是手性的。从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物的立体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治疗作用与副作用。沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明，致畸性由其（S）体所引起，而其（R）体具有镇静作用，即使在高剂量时也无致畸作用。然而在代谢中（R）体可转变为（S）体，所以单独使用（R）体也有毒副作用。2.手性药物的地位与发展趋势美国食品和药品管理局（FDA）在1992年发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心，开发者就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体）药效学、毒理学和临床等试验。我国在1999年由国家经贸委颁布的《医药行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物世纪后期崛起的高技术产业，其特点是经济、有效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源，有利于环境保护，符合可持续发展战略要求，在现代科学技术中占有重要的地位。我国手性药物的研发方向：一是加强单一异构体的合成技术开发；二是开发具有自主知识产权的新药；三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用；四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流，优势互补联合攻关，避免重复投入。（二）手性药物的分类对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性（2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物（4）对映体具有相反的作用（三）手性药物的作用机制手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的或无活性。二、手性药物的制备技术三、影响手性药物生产成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本（3）化学收率和产物的光学纯度（4）反应步骤的数量（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。（6）非目标立体异构体的转化利用非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。总之，制备和生产手性化合物的工业化方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合成路线的可行性和经济性。由于影响手性药物或手性化合物生产成本的因素很多，众多影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地进行拆分。第二节外消旋体拆分拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分（directcrystallizationresolution）和非对映异构体拆分（diastereomercrystallizationresolution），分别适用于外消旋混合物（conglomerate）和外消旋化合物的拆分（racemiccompound）的拆分。目前很多重要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。一、结晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物外消旋体主要分为两种类型：外消旋化合物和外消旋混合物。其中外消旋化合物较为常见，大约占所有外消旋体的90%。外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。实际上，了解一个外消旋体是不是外消旋混合物非常重要，因为只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆分。（二）直接结晶法拆分外消旋混合物在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消旋体混合物。直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下两种方式进行直接结晶法拆分：(1)同时结晶法将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连续化生产。(2)有择结晶法又称为带走结晶法。是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化，这对于工业化生产意义尤其重大。（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化直接结晶法不仅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高某一立体异构体的纯度，也就是对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。这样一个过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图4-3所示：能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。二、结晶法拆分非对映异构体外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂。最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。（一）结晶法拆分非对映异构体1、非对映异构体混合物的类型当一个外消旋体A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会形成两种非对映异构体的混合物。2、相图与非对映异构体拆分非对映异构体混合物的拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图4-5所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE，当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量50%。当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量（如图4-6所示）。从1:1混合物得到的纯P盐的最大理论收率可由式4-1计算：就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常被认为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题是理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能是经验指导下的实践与尝试。（二）拆分剂1、常用的拆分剂应用经典拆分法拆分非对映异构体，首要问题是寻找合适易得的拆分剂。常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。一些容易合成的手性化合物也可作为拆分剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合成拆分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特别之处在于两种对映异构体均可以得到。常用拆分剂的结构与名称见图4-7。2、选择或设计拆分剂的原则（1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。（5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。3、拆分参数一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S等于产物的化学收率K（收率50%时，K=1）和光学纯度t（光学纯度100%时，t=1）的乘积。因为拆分的化学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最大为100%，所以S最大为1。根据式4-2，S与p和n盐的溶解度差别有关。（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术1、特制的拆分剂——一个发展方向2、相互拆分——拆分剂的两个对映异构体均可以得到，那么可以运用Marckwald原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分剂的另一个对映异构体，即可得到另一个异构体产物。3、用少于1当量的拆分剂进行拆分——理论上，利用形成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用1/2当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量方法。（四）非对映异构体盐的不对称转化理论上，通过非对映异构体结晶法进行拆分，所得目标对映体的量最多是消旋体量的一半，收率低于50%，若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，整个过程构成了非对映异构体混合物结晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提高到100%。结晶法拆分非对映异构体的发展方向是实现拆分过程的合理设计，也就是将拆分剂的分子结构与拆分能力定量地联系起来。将计算机技术与结晶法拆分技术有机地结合起来，可望从已知的晶体结构推测拆分剂的拆