第四章药物与药物制剂的稳定性

第四章药物与药物制剂的稳定性概述对药物与药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物若分解变质，不仅疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，因此药物制剂稳定对保证制剂安全有效极为重要。本章重点讨论药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础与影响固体、液体药物及制剂的稳定性因素和药物与药物制剂稳定性的测定方法等。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素第三节药物制剂稳定性的测定方法第四节固体制剂化学降解动力学本章内容•药物制剂的稳定性–除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性疗效无变化；毒性稳定性毒性不增加.目前尚缺乏定量评价方法，因此从化学、物理、和微生物稳定性三个方面评价药物制剂稳定性第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础•药物制剂稳定性的研究意义•1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；•2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；•3.产品包装与储运：有效期的确定。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础•研究药物制剂稳定性的任务1探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施。2研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。3筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础•化学动力学基础1反应速度与反应级数ntCkdtdCV反应速度常数反应级数当n＝0，dC/dt=k,零级反应；当n＝1，dC/dt=kC,一级反应；当n＝2，dC/dt=kC2,二级反应；……………………………………第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础•化学动力学基础在药物与药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。•伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。•有效期：药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。•半衰期：药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础零级反应微积分得：02/105.0CKtCKCt202/1KCt1009.0半衰期有效期0.1Co=−Kt0.9+Co第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础（伪）一级反应微积分得：半衰期有效期0lg303.2lgCKtCKt693.02/1Kt105.09.000lg303.2)5.0lg(CKtC第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响因素处方因素环境影响pH值溶剂离子辅料温度光线空气湿度药物制剂的稳定性包装材料影响第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响药物降解的几个因素对固体和液体制剂作用相似，但是鉴于两种制剂的区别，还是进行分类讨论。一、液体制剂二、固体制剂（一）PH值（一）半固体制剂（二）温度1基质性质2稀释对稳定性的影响（三）离子强度（二）固体制剂（四）溶剂的介电常数1湿度与水分（五）表面活性剂2药物多晶型（六）氧气3药物中基质、赋形剂与药物之间（七）光线的作用（八）金属离子4温度三、包装材料第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值•许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。•液体制剂受pH值的影响半固体、固体制剂。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值pH值对药物降解速率的影响是一个非常复杂的作用。如果在一系列缓冲液中测定药物的水解速率，以水解速率常数对相应缓冲液的pH值作图，可以得到pH-速率曲线图。但是，由于受到所使用的缓冲液的影响，不同缓冲液，可能会得到不同的pH-速率曲线图，所以完全评估药物稳定性，不仅要考虑H+和OH-的特殊酸碱催化，还要考虑缓冲液组成即一般酸碱催化对药物水解速率的影响。两种催化类型结合，可用公式1表示：kobs=ko+kH+[H+]+kOH-[OH-]+kHX[HX]+kx-[X-](公式1)kobs是实验测得的表观水解速率常数；ko是无催化作用时的（或溶剂催化）速率常数；kH+和kOH-分别是特殊酸、碱催化速率常数；kHX和kx-是一般酸、碱催化速率常数；[HX]和[X-]是质子化和未质子化缓冲剂浓度。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值为了推算出药物最稳定的pH值，需要得到一个能消除缓冲液影响的pH-速率曲线图。以抗高血压药环西多明的稳定性研究为例，在温度和离子强度一定时，用pH=3至pH=6不同的缓冲液进行实验，得图1。图1中，pH=3时，增加缓冲液浓度对水解速率有显著影响；但随着pH值的增加，这种影响越来越小。将不同浓度缓冲液中的速率常数，以速率对缓冲液浓度作图，得图1；将图1曲线外推至缓冲液浓度为0，求出此时的速率常数，再将外推的速率常数绘制成pH值的函数，这样就得到消除了缓冲液影响的pH-速率曲线图。图2即消除了缓冲液影响的硫酸可待因的pH-速率曲线图。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素图1缓冲液浓度和pH值对环西多明水解速率常数的影响图260℃下无缓冲液存在的溶液中，硫酸可待因降解的lgk-pH曲线第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素从图2可知，当溶液中没有缓冲液存在时，在很大的pH值范围内，药物非常稳定，但是当溶液中有强酸强碱存在时，降解速率明显加快。此外，可待因的降解对缓冲液特别敏感，在pH=7.0的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液中，可待因的水解速率是其在无缓冲能力的溶液中的20倍。由于消除了缓冲液的影响，公式1去掉有缓冲液影响的项，得到公式2：kobs=ko+kH+[H+]+kOH-[OH-](公式2)在较低pH值时，以速率常数对[H+]作图，曲线斜率等于酸催化速率常数kH+。同样，在pH值较高时曲线的斜率等于碱催化速率常数kOH-。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值药物解离状态对稳定性影响。很多药物解离型和非解离型分子对水解的敏感度不一样，故而经常出现复杂的pH-速率曲线图，以具有抗菌活性的酰氨基青霉烷酸类药物氮卓脒青霉素的水解为例进行说明。其结构式如下：第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素氮卓脒青霉素是一个两性药物，能以阳离子MH+、两性离子MH±或阴离子M−三种形式存在。图3是其无缓冲液存在（或无缓冲能力）时的pH-速率曲线图，它比硫酸可待因的pH-速率曲线图更复杂，这是因为溶液中药物的各种存在形式受特殊酸碱催化的程度不同，每种因素都对曲线形状产生影响。图3中发生的反应有：图335℃（离子强度0.5）水溶液中，氮卓脒青霉素降解之lgk-pH曲线第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素MH++H+→产物1（1）MH±+H+→产物2（2）MH±+H2O→产物3（3）MH±+OH−→产物4（4）M−+OH−→产物5（5）根据图3，对氮卓脒青霉素来说其最稳定的pH值在4和6之间。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（二）温度增加温度通常能显著增加药物的水解速率，一般在较高温度（如60℃或80℃）下研究药物稳定性问题。另外，如果处方需要经过热压灭菌，则必须测定药物在温度升高时的稳定性。图4是不同温度下硫酸可待因降解的pH-速率曲线图。图4无缓冲液存在时，硫酸可待因在不同温度下降解之lgK-pk曲线第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（二）温度描述温度对降解速率影响的表达式是Arrhenius方程，见公式3，根据此公式我们可以用较高温度下测得的药物降解速率推算室温下的降解速率。lgk=lgA−Ea/(2.303RT)(公式3)式中，Ea为活化能，是两反应物分子发生碰撞时发生反应必须要克服的势垒；A是频率因子，并且假定在给定的系统中与温度无关；R为气体常数（8.314J·mol·K-1）;T为热力学温度。由公式3可知，以速率的对数对温度的倒数作图得一直线，斜率为负。当温度发生改变时，假定反应级数不发生改变，可以从lgk对1/T的曲线图中外推到任一温度，并确定在此温度下的降解速率常数；同时，也可以由曲线斜率算出活化能。图5为不同pH值时环西多明的Arrhenius降解曲线图。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素药物稳定性测定中，若知道药物在室温时极不稳定，其标签上要注明此药需放阴凉处。注射用的青霉素、胰岛素、后叶催产素和加压素都属于此类室温极不稳定药物。图5不同pH下环西多明在缓冲液中水解之Arrhenius曲线第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（三）离子强度药物的溶液中，常加入电解质以达到某种效果，如调节渗透压等。但是，还需考虑电解质对药物稳定性的影响。电解质对速率常数的影响用Bronsted-Bjerrum（布朗斯台德-布耶鲁姆）方程来表示：lgk=lgko+2AZAZB√u（公式4）式中，ZA、ZB分别是两种相互作用离子所带电荷；在温度和溶剂一定时，A是一个常量；u是溶液的离子强度。u的计算公式如下：u=½(mAZA2+mBZB2+···)（公式5）计算示例：某一价药物的离子浓度是0.01mol·kg-1，当溶液中Ca2+浓度为0.001mol·kg-1时，溶液的离子强度为：u=½[(0.01×12)+(0.001×22)]=0.007第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素从公式4可知，如果测定同一电解质在不同浓度下的反应速率常数，以lgk对√u作图，则得到截距为lgko，斜率为2AZAZB的一条直线。在较高的离子强度的溶液中，这种线性关系也经常存在。对离子强度很高（接近0.1时），最好用改进得到的公式6来表示，此方程以lgk对√u/（1+√u）作图。lgk=lgko+2AZAZB[√u/(1+√u)](公式6)图690℃下pH=3.1和pH=7.2时离子强度对盐酸苯妥拉明水解速率常数的影响相同电荷,，k相反电荷,，k第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（四）溶剂溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。•大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。如果药物和与之相互作用的离子荷电性质相同，用介电常数较小的溶剂代替水，将使水解反应速率降低；如果药物和与之相互作用的离子荷电性质相反，则选择非极性溶剂（溶剂的极性增加，介电常数增大）将导致药物降解速率的增加。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（五）表面活性剂当表面活性剂形成胶束时，它对药物的影响将会发生改变。易水解药物加入表面活性剂，可使其稳定性增加。水溶液中，很多药物能发生缔合形成胶束；研究发现，形成胶束的青霉素G溶液要比其单体溶液稳定性提高2.5倍。表面活性剂有时使某些药物分解速度加快。如聚山梨酯80可使维生素D稳定性下降。故而应通过实验来正确选择表面活性剂。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（六）氧气氧参与许多氧化反应，所以可以用氧来考察药物是否发生氧化降解反应；可以通过比较药物在含氧和含氮溶液中的降解速率来判断。大气中的氧进入制剂的主要途径：1、氧在水中有一定溶解度；2、药物容器残留的空气中的氧。对抗氧化降解的方法：1加热可以除去溶液中的氧气；2采用通入惰性气体（N2或CO2）等置换其中的氧气；3加入抗氧剂，如维C、焦亚硫酸钠等。抗氧剂（antioxidants)强还原剂逐渐被消耗