第2章基本理论3

第二章药物制剂的基本理论3.药物制剂的稳定性罗国平讲师西安医学院药学院学习目标知识目标掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法理解药物稳定性试验方法了解制剂中化学降解的途径能力目标能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因素及稳定化方法第五节药物制剂的稳定性一、概述药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。（一）研究意义1、防止疗效降低或产生毒副作用，保证制剂有效、安全。2、减小经济损失。（二）研究范围稳定性种类对制剂的要求化学稳定性制剂中全部主药，在所示规格范围内，其化学特性不变效价不变物理稳定性外观、味，均匀性，溶解，混悬，乳化等均无物理性质的变化。微生物的稳定性保持无菌或微生物学检查不超标治疗的稳定性疗效无变化毒性的稳定性毒性不增大（三）化学动力学概述零级一级二级速度方程t0.9t0.9=0.1C0/Kt0.9=0.1054/Kt0.9=1/(9KC0)0lg303.2/lgCKtC0/1/1CKtC（四）制剂中药物化学降解途径1、水解酯类：普鲁卡因、丁卡因、阿托品酰胺：氯霉素、青霉素、头孢菌素、巴比妥类其他：酰脲、内酰脲、酰阱类、VB、安定、碘苷2、氧化1、酚类：肾上腺素、左旋多巴、水杨酸、吗啡2、烯醇类：VC3、含较多不饱和键药物：VA、D、E、挥发油、亚油酸4、芳胺类：磺胺嘧啶钠5、吡唑酮类：氨基比林、安乃近6、噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静3、光解反应硝苯吡啶类，喹诺酮类等4、其他反应（1）异构化反应几何异构化：顺式反式光学异构化：外消旋化作用差向异构化（2）聚合反应氨苄青霉素（3）脱羧反应对氨基水杨酸钠二影响稳定性因素和稳定化方法pH溶剂易水解的药物，可选择非水溶剂以提高其稳定性表面活性剂辅料广义酸碱催化的影响离子强度的影响（一）处方因素1.pH酸催化碱催化不同pH，60℃加速试验，求K，然后以lgK-pH作图，最低点即最稳定pH，用pHm表示pHKKHlglgpHKKKWOHlglglglogkpHpHm1256.5苄青霉素在0.5MNaCl溶液中的水解反应的pH-速度图2.溶剂：采用非水溶剂3.表面活性剂：表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性。表面活性剂也可加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。4.辅料如硬脂酸镁对乙酰水杨酸；聚乙二醇对氢化可的松、乙酰水杨酸，使药物分解加速。5.广义酸碱催化：加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。6.离子强度：lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2（二）外界因素1.温度越高，降解越快（每升高10℃，速度增加2-4倍），特别是对热敏感药物。解决方法：采用低温操作或使药物避免受热，如：冷冻干燥、间歇灭菌、无菌操作、低温贮存等。2.光线：一些药物对光线敏感药物易光化降解。光敏药物：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、VA、B等。解决措施：避光，如：用棕色瓶包装，纸盒内衬黑纸等。3.空气：稳定措施：a通入惰性气体.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）；b.加入抗氧剂：弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-Ec.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸d.真空包装。4.湿度与水分：水分含量越高，药物分解速度越快。因此，一般要求原料药的水分含量在1%以下。解决措施：置干燥处。5.金属离子：对药物降解有催化作用，如铜、铁、钴、镍、锌、铅解决措施：尽量避免金属器具；加入金属螯合剂——EDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘胺酸。6.包装材料玻璃：不透气，性质稳定，棕色瓶可防止药物氧化，但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎。塑料、橡胶瓶：质轻、不易碎，透气、透湿、吸着、附加剂可与药物作用或污染药液。（三）、稳定化的其他方法：1.改进剂型或生产工艺：制成固体制剂制成微囊、包合物采用粉末直接压片或包衣工艺2.制成难溶性的盐影响因素试验：用一批原料药进行加速试验：用三批供试品进行长期试验：用三批供试品进行药物稳定性试验的基本要求稳定性试验包括用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂供试品。供试品的质量标准所用供试品的包装采用的药物分析与有关物质的检查方法从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行稳定性试验。（一）影响因素试验一批原料置开口容器中，摊成≤5mm厚的薄层（疏松的原料可摊成≤10mm厚的薄层）1.高温试验：60℃放置10d，于5d、10d检测，并考察失重情况；如有明显变化（含量下降5%）在40℃放置10d2.高湿度试验：25℃、RH75±5%（饱和NaCl）及95±5%（饱和KNO3）恒湿密闭容器中放置10d。3.强光照射试验：4500±500lx放置10d，于5d、10d取样（二）加速实验法：在较高温度、湿度、光强度下进行实验，以预测药物在自然条件下的稳定性。特点：（1）快速，可及时改进处方和工艺；（2）可预测产品有效期。三批供试品，按市售包装，于40±2℃、RH75±5%放置6个月，每月取样检测，3个月申报临床，6个月申报生产。若不符合规定，在30±2℃、相对湿度60±5％的情况下(饱和NaNO225-40℃、RH为64％-61.5％)进行加速试验，时间仍为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8℃)内保存使用，可在温度(25±2)℃、相对湿度(60±5)％的条件下进行，时间为六个月。光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验1.温度加速实验经典恒温法根据公式：，斜率=-E/2.303R→E=-2.303×斜率举例：重点讲述。ARTEKlg303.2lg步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间2.测定各温度各时间点药物的浓度3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期2.湿度加速实验(1)带包装湿度加速实验：相对湿度90%或100%。25℃，3个月。(2)去包装湿度加速实验：临界相对湿度以上（如75%或90.2%）25℃10天。(3)平衡吸湿量与临界相对湿度的测定3.光加速实验：2000-4000LX10天。（三）长期实验法：长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。取供试品三批．按市售包装，在温度(25±2)℃、相对湿度(60±10)％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、24、36个月，与0月比较确定有效期。若未取得足够数据，应进行统计分析。特点：准确，但费时，不易及时发现和纠正研究中出现的问题。四固体制剂稳定性试验的特殊要求和方法（一）特点1、复杂性：固、液、气三相2、系统不均匀性3、反应速度缓慢4、反应类型多样化（二）特殊要求P596点计算题某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量变为多少？③求此溶液的有效期。小结1、影响稳定性因素和稳定化方法2.药物制剂稳定性试验方法长期实验方法加速实验温度加速实验湿度加速实验光照加速实验复习思考题1、影响药物制剂稳定性的因素有哪些？2、影响水解的主要因素有哪些？影响氧化的主要因素有哪些？3、试写出经典恒温法预测药物制剂有效期的数据处理过程。4、试从处方设计与生产工艺两个方面说明解决Vc注射液氧化降解的措施？答案：∵C＝C0e－Kt∴降解半衰期t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量C40＝C0e－Kt＝800e－0.0096×40=545(IU/ml)有效期t0.9=0.1054/0.0096=11(天))(0096.0600800ln301ln110天CCtK