精神神经疾病治疗药

第六章精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs一、抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）二、抗焦虑药Antianxietydrugs三、抗抑郁药Antidepressantdrugs四、抗燥狂药Antimanicdrugs一、抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）发展历史•早期，许多不恰当的药物治疗，如鸦片、巴比妥类、和最近使用的胰岛素诱导的昏迷。•1938年，电击休克治疗，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法。•1954年，FDA批准氯丙嗪Chlorpromazine正式上市，第一个抗精神病药。发展历史•1958年，发现氯氮平（非典型抗精神病药）、氟哌啶醇•1963年，认识到多巴胺在精神分裂症中的重要作用•1993年，FDA批准利培酮上市•1996年，FDA批准奥氮平上市•1997年，FDA批准富马酸喹硫平（思瑞康）上市脑内多巴胺系统功能亢进学说（多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高）抑制多巴胺神经系统的功能，是目前绝大多数抗精神分裂症药物的基本作用机理。•经典的抗精神病药物：中枢多巴胺D2受体拮抗剂，不良反应较突出（锥体外系副作用EPS、迟发性运动障碍TD、中枢抑制、体位性低血压）。•非经典的抗精神病药物：多巴胺-5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性，较少产生EPS。HOHONH2Dopamine一、抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）1.吩噻嗪类Phenothiazines2.噻吨类Thioxanthenes3.丁酰苯类Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines5.苯酰胺类Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines1、吩噻嗪类Phenothiazines抗精神病药1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪1)、吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药NSCH2CH2CH2R1吩噻嗪类药物PhenothiazinesR29876432110N5SCH2CHN(CH3)2CH3异丙嗪Promethazine抗过敏、晕动症、止吐药名氯丙嗪ChlorpromazineR1N(CH3)2R2Cl作用强度1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH31三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350SNCH2CH2CH2R1R2NNCH2CH2OHNNCH2CH2OHR1药名三氟拉嗪TrifluoperazineR2CF3作用强度13硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1哌泊噻嗪Pipothiazine美索达嗪MesoridazineSO2N(CH3)2SOCH3SNCH2CH2CH2R1R2NNCH3NNCH3NCH3NNCH3CH2CH2OH2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）•••2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3ClCOCH3HOH2位含硫取代基主要用于止吐CH2CH2CH2R1①吩噻嗪环上取代R210N98765S43212)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）••母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强CH2CH2CH2R1②烷基侧链的改变R210N98765S43213、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（1）药名氟哌啶醇Haloperidol溴哌利多Bromoperidol三氟哌多TrifluperidolR1OHOHOHFC(CH2)3ONR1R2R2ClBrCF33、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（2）药名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2FC(CH2)3ONR1R2NNHONNHONNHN3、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（3）OFOC(CH2)3N螺哌酮SpiperoneCCH2CH2CH2NFOXR1R2以三个碳原子最好，红色区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环对位有氟取代丁酰苯类药物的构效关系酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基①化学名:1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)②作用：治疗精神分裂症、躁狂症。与吩噻嗪类相同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应。③稳定性：在室温、避光条件下稳定。•受自然光照射，颜色变深。105℃干燥部分降解。•含氟有机化合物的鉴别反应。NClOHO*代表药物▲氟哌啶醇(Haloperidol)F4、二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（1）FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HNNHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多PenfluridolNHN4、二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（2）OFCH(CH2)3NF氟司必林Fluspirilene5、苯酰胺类Benzamides抗精神病药（1）选择性多巴胺D2受体拮抗剂CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2CONHCH2H2NO2SNOCH3舒必利SulpirideOCH3硫必利TiaprideNH2ClC2H5OCH3CONHCH2CH2N(C2H5)2甲氧氯普胺5、苯酰胺类Benzamides抗精神病药（2）选择性多巴胺D2受体拮抗剂OCH3CONHCH2BrC2H5NOCH3CONHCH3HNClCH3NCH2奈莫必利NemonaprideOCH3瑞莫必利Remoxipride▲舒必利NNHCH3OSulpirideOSNH2O①化学名：N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基]-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。②手性：左旋体活性强，临床用外消旋体。③作用：选择性拮抗D2受体，具有抗精神病作用和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反应，副作用小。OCH3*代表药物药名氯氮平Clozapine氯噻平Clothiapine洛沙平Loxapine阿莫沙平AmoxapineXNHSOOR1HClClClR2ClHHHR3CH3CH3CH3HR1R26、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepinesR3NNN2X58▲氯氮平ClozapineNCH3Cl1H5①化学名：8-氯-11-(4-甲基哌嗪)-5H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓②作用：选择性抑制多巴胺神经，特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，并具有拮抗5-HT2的作用，锥体外系副作用低。属非经典抗精神病药物。③副反应：粒细胞减少症，长期用药有成瘾性。8N1110NabcNde代表药物NONCH2CH2NCH3NOF非经典抗精神病药新进展－降低毒副作用（1）利培酮Risperidone高选择性5-HT2/D2受体平衡拮抗剂SNNNOOH奎硫平(Quetiapine，思瑞康)NHNNN非经典抗精神病药新进展－降低毒副作用（2）CH3ClSCH3奥氮平(Olanzapine，再普乐)抗精神病药基本结构NNR3XNR1R2H2NO2SCONHCH2NOCH3C2H5ONCH2OCH2CH3CH3NFOC(CH2)3NR1R2SXCHCH2CH2NR1R2SNR3CH2CH2CH2NR1R2FCH(CH2)3FNR1R2三、抗抑郁药Antidepressantdrugs1.2.3.4.单胺氧化酶抑制剂MAOMonoamineoxidaseinhibitors5－羟色胺重摄取抑制剂SSRIsSerotonin-reuptakeinhibitors去甲肾上腺素重摄取抑制剂SNRINorepinephrine-reuptakeinhibitorsα2肾上腺素受体阻断剂发展历史•1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药•1958年，发表丙咪嗪的抗抑郁作用•1968年，Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖（重要神经递质DA）。•1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名1、单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors－1N异丙烟肼IproniazidCONHNHCH(CH3)2CONHNH2N异烟肼Isoniazid高血压危象1、单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors－2•选择性MAO－A可逆抑制剂托洛沙酮Toloxatone吗氯贝胺MoclobemideNOOHOCH2CH3ClCONHCH2CH2NO2、5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors－1XC(CH2)4OCH3NOCH2CH2NH2OF3CCHCH2CH2NHRR＝CH3R＝HX=Cl氯伏沙明ClovoxamineX=CF3氟伏沙明Fluvoxamine氟西汀FluoxetineLily,1986,百忧解去甲氟西汀Demethylfluoxetine唯一具有单环结构2、5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors－2ClNHCH3舍曲林SertralineNClCH2CH2NH茚达品IndalpinePfizer,左洛复*OHN▲盐酸氟西汀FluoxetineCF3CH3,HCl①结构：（RS）N-甲基-[3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐。②作用：5-羟色胺重摄取抑制剂，用于治疗抑郁症。③活性代谢物N-去甲氟西汀。3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂－1（三环类抗抑郁药）药名R2丙米嗪Imipramine地昔帕明Desipramine氯米帕明Clomipramine曲米帕明TrimipramineHHClH852NR2R113R146791011对精神(CH2)3N(CH3)2分裂症无效(CH2)3NHCH3(CH2)3N(CH3)2CH2CH(CH3)CH2N(CH3)23、去甲肾上腺素重摄取抑制剂－2（三环类抗抑郁药）HNNNClCH2CH2CH2NHCH3马普替林MaprotilineO阿莫沙平Amoxapine3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂－3（三环类抗抑郁药）OCH(CH2)2N(CH3)2阿米替林AmitriptylineCH(CH2)2N(CH3)2多塞平DoxepinCH2(CH2)2NHCH3普罗替林Protriptyline★盐酸阿米替林AmitriptylineNCH3CH3①化学名：N,N-二甲基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙胺盐酸盐②作用：镇静、抗胆碱、焦虑性或激动性抑郁症。优于丙米嗪③稳定性：对光敏感，易被氧化。水溶液不稳定，有三种分解产物。金属离子能催化降解，加入0.1%乙二胺四乙酸二钠，可增加稳定性。,HCI4、α2肾上腺素受体阻断剂——新进展1）．作用机制：通过阻断α