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新药临床试验方案设计与相关统计学要求解放军总医院军医进修学院医学统计教研室姚晨郑筱萸主编《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行）北京.中国医药科技出版社2002.5第一版.“化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则”（P85-P97）1.新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试验管理规范》（GCP）、《药品临床研究的若干规定》以及其它相关规定。一、前言药物临床试验质量管理规范(GCP)对临床试验方案的规定第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者和统计学家共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。一、前言第十七条临床试验方案应包括以下内容：1.临床试验的题目。2.试验的目的和目标；试验的背景，非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，试验药物作用（注：包括有效性和副作用）存在人种差异的可能。3.申办者的名称和地址，进行试验的场所，试验研究者的姓名、资格和地址。一、前言4.试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平。5.受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法。6.根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。7.试验用药和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。以及对包装和标签的说明。8.拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。9.试验用药，包括安慰剂、对照药的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度。10.临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。11.中止临床试验的标准，结束临床试验的规定。12.规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。13.受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。14.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施，随访的方式、时间和转归。15.试验药物编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。16.统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择。17.数据管理和数据可溯源性的规定。18.临床试验的质量控制与质量保证。19.对试验相关的伦理学考虑。20.临床试验预期的进度和完成日期。21.试验结束后的随访和医疗措施。22.各方承担的职责及其他有关规定。23.参考文献。临床试验方案设计的参考资料1、《药品临床试验管理规范》培训教材主编：国家药品监督管理局中国医药科技出版社1、“新药临床试验生物统计学新进展”主编：苏炳华，副主编：何清波姚晨上海科学技术文献出版社2、姚晨等“新药II期临床试验方案的拟定”中国临床药理学杂志2000.051．观察指标观察指标是指能反映新药疗效或安全性的观察项目。其中定量指标是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果，属于客观指标。定性指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察结果，属于主观指标。统计学中常将观察指标称为变量(variable)，定量指标称为数值变量，定性指标称为分类变量。分类变量不论是二分类，是有序或无序，都必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许在事后随意修改。必须指出，把数值变量转化为分类变量时，往往会丧失部分信息，导致检验效能(power)降低。二、整个临床试验需考虑的问题主要变量(primaryvariable)又称目标变量或主要终点。主要变量能够为临床试验目的提供可信证据。临床试验的主要变量应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要变量必须在临床试验前确定，在试验方案中要有明确的定义，必要时说明其选择的理由。主要变量的数目不宜太多。次要变量(secondaryvariable)是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在试验方案中也需明确说明与定义。在评价临床试验的疗效或安全性时均应以主要变量为依据。观察指标----主要变量和次要变量如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成一个复合变量(compositevariable)。临床上常采用的量表(ratingscale)就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项指标具有临床意义时，也可以同时单独进行统计分析。观察指标----复合变量将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(globalassessmentvariable)，它通常是有序分类指标。全局评价变量在最后判定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成份。如必须通过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。观察指标----全局评价变量2．偏倚的控制偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。二、整个临床试验需考虑的问题随机化(randomization)是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。偏倚的控制------随机化（1）偏倚的控制------随机化（2）临床试验中可采用分层(stratified)、分段(block)随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性(balance)，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按主要影响因素分层。分段随机化有助于减少季节、气温及疾病流行波动等因素对疗效的影响。每段的长度(blocksize)不宜太长或太短，视临床试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的目的。偏倚的控制------随机化（3）当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表，临床试验的随机表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理（在交叉试验中为处理顺序）的序列表。随机表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、分段长度决定后能使这组随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，不得随意变动。否则会破坏随机化效果。偏倚的控制------盲法（1）盲法(blindmethod)是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试者对治疗的态度、对终点(endpoint)的评价、对脱落(dropout)的处理，在分析中剔除数据等等的影响。随机盲法临床试验的要求临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲和非盲。如条件许可，应采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应考虑单盲试验。在有些情况下，只有非盲试验才可行或符合伦理。采用单盲或非盲试验均应制订相应控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。例如，主要变量应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者，参与疗效与安全性评判的研究者在试验过程中尽量处于盲态。采用不同设盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。双盲临床试验的盲态要求双盲临床试验的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。从随机数的产生、编制盲底、试验用药品的编码、受试者入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。双盲临床试验----相关技术①安慰剂在双盲临床试验中，不论是采用阴性对照还是阳性对照，申办者应保证所提供的安慰剂应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。②双模拟技术，即为试验药与对照药各准备1种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。③胶囊技术:将试验药与对照药装入一个外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术，因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。双盲临床试验----药品编盲与盲底保存由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药品进行分配编码的过程称为药品编盲，随机数、产生随机数的参数及试验用药品编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药品分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。双盲临床试验----应急信件与紧急揭盲从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况（如病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时），由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回,以便试验结束后盲态审核。试验方案中要对严重不良事件，以及事先未预料的意外情况做出规定，包括如何紧急揭盲、如何处理、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间做出分析，作为对疗效及安全性评价的参考。双盲临床试验----揭盲规定试验方案中，当试验组与对照组的例数相等时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。临床试验结束后，试验方案中所规定的入组病例的病例报告表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理员、生物统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定。这时，由保存盲底的有关人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析，同时将标明A或B所属组别的资料作为盲底再次封存。当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。当试验方案的试验组和对照组例数不相等时，只有一次揭盲。1．试验设计的类型平行组设计(parallelgroupdesign)交叉设计(crossoverdesign)析因设计(factorialdesign)三、试验设计中所考虑的问题平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可按若干种剂量设组。对照药的选择应符合试验方案的要求。对照组可分为阳性或阴性对照。阳性对照一般采用按所选适应证的当前公认的有效药物，阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药按一个或若干个剂量分组完全取决于试验方案。试验设计的类型-----平行组设计试验设计的类型----交叉设计(1)交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。最简单的交叉设计是22形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，而第一阶段接受何种试验用药品是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性。