糖尿病口服药物治疗的合理选择

糖尿病口服药物治疗的合理选择协和医院内分泌科廖云飞WHO诊断标准正常：空腹血糖(FBG)：4.4-6.1mmol/L；标准75克OGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L。糖尿病：FBG≥7.0mmol/L随机血糖≥11.1mmol/L标准75克OGTT2h血糖≥11.1mmol/L对于有典型症状者，一次血糖结果异常达到以上标准即可对于无症状者至少2次不同时间血糖结果达到标准IFP(空腹血糖过高):FBG≥6.1而7.0IGT(糖耐量异常):OGTT中2hBG≥7.8而11.1参数理想尚可差血糖FPG：4.4-6.1=7.0=10.02HPG：4.4-8.07.010.0HbA1c6.2%6.2%-8.0%8.0%糖尿病控制目标治疗糖尿病治疗的原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等磺酰脲类—格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等非磺酰脲类胰岛素促分泌剂—瑞格列奈、那格列奈双胍类—苯乙双胍、二甲双胍糖苷酶抑制剂—阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏剂—噻唑烷二酮类:罗格列酮、吡格列酮肠促胰岛激素—利拉鲁肽，艾塞那肽DPP4酶抑制剂—西格列汀，啥格列汀，维格列汀等胰岛素糖尿病治疗的药物选择各类口服降糖药的作用部位↑非磺酰脲类↑磺酰脲类↑肠促胰素和DPP4胰腺胰岛素分泌受损↓a糖苷酶抑制剂↑肠促胰素和DPP4肠道高血糖↑肝糖原肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑肠促胰素和DPP4↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者安全、有效降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低HbA1C避免严重低血糖个体化，合理选择适应人群口服药的选择原则磺酰脲类药物通用名与商品名格列齐特:达美康格列吡嗪：美吡达、迪沙片格列吡嗪控释片：瑞易宁格列喹酮：糖适平格列美脲：亚莫利、万苏平磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素可与β细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲达峰时间3-43-41-26-122-32-3半衰期6-126-122-42-439维持时间16-2410-208-128-1224清除途径50%－尿50%－粪便60-70%－尿20%－粪便90%－尿10%－粪便90%－尿10%－粪便5%－尿95%－粪便60%－尿40%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂磺脲类药物药代动力学磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日服次数格列本脲1.75/15mg1－2次格列吡嗪2.5-30mg1－2次格列齐特40－240mg1－2次格列喹酮15－120mg2－3次格列美脲1－8mg1次磺酰脲类降糖药存在的问题体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量→低血糖使用多了以后，可能会造成胰岛β细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用个体差异较大，临床中需注意磺脲类药物－总结适用于β细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈那格列奈通用名与商品名瑞格列奈：诺和龙、孚来迪那格列奈：唐力、唐瑞瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时92%经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5mga.c新患者或HbA1c8%.最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c以往曾使用口服降糖药或HbA1c8%.2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈的不良反应主要的不良反应为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正瑞格列奈－总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭双胍类药物二甲双胍苯乙双胍通用名与商品名二甲双胍：甲福明、降糖片、格华止苯乙双胍：降糖灵、苯乙福明二甲双胍减少胰岛素抵抗患者发生心血管疾病的机制预防体重增加减轻高胰岛素血症降低甘油三酯、LDL，增加HDL，降低餐后高血脂对血管内皮和/或血管平滑肌细胞可能有直接作用?减轻组织的糖化/氧化（～氨基胍）恢复纤溶功能改善凝血/血小板功能异常二甲双胍用药指征2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对多囊卵巢综合征有益二甲双胍禁忌症肌酐大于124umol/L(90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day最大剂量2.5g/day双胍类药物不良反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻（与进餐同服可以减少胃肠道的不适）乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素:脂质异常、血凝异常、直接血管作用噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮通用名与商品名罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等(已下市）吡格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位噻唑烷二酮类用药指征与口服降糖药联合应用无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物单剂治疗TZD的常用剂量药物常用剂量罗格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）RosiglitazonepackageinsertTZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％经粪胆途径排泄23％噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-水肿可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖通用名与商品名阿卡波糖：拜唐平、卡博平伏格列波糖：倍欣、伏利波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于9mmol/dL)餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物合用糖耐量异常的病人α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸肠促胰素和DPP4抑制剂通用名与商品名肠促胰岛激素利拉鲁肽：诺和力艾塞那肽：百泌达DPP4酶抑制剂西格列汀：捷诺维啥格列汀：安立泽维格列汀：佳维乐阿格列汀：nesina（美国上市）利格列汀；欧唐宁（美国上市）二肽基肽酶-4(DPP-4)参与GLP-1和GIP的灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.DeaconCFetal,Diabetes1995;44:1126-1131肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)GIP进餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4抑制剂DPP-4GLP-1类似物GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽;GLP-1=胰高血糖素样肽-1。a仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。1.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.2.MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18:587–606.GLP-1抑制胃排空a,1,2减少食物摄入从而降低体重a,2以葡萄糖依赖性的方式抑制α细胞分泌胰高血糖素1以葡萄糖依赖性的方式刺激β细胞释放胰岛素1由回肠和结肠的L细胞释放1,2GIP对饱腹感或体重无显著的影响2不影响胃排空2以葡萄糖依赖性的方式刺激β细胞释放胰岛素1由十二指肠K细胞释放1,2已在中国上市的GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质):与人GLP-1序列具有53%同源性利拉鲁肽(GLP-1类似物):与人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治疗基于天然人GLP-1的治疗天然人GLP-1抗体增加的患者(%)•利拉鲁肽抗体并不影响其疗效•艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用3利拉鲁肽1艾塞那肽238%8.6%6%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；3.艾塞那肽FDA说明书*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810***12141618202224利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀)24小时增强GLP-1数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素细胞细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时化学类别β-苯乙胺类1氰基吡咯烷类氨基哌啶类8黄嘌呤通用名西格列汀2,3维格列汀2,4,5沙格列汀2,6,7阿格列汀9,10利格列汀11,12分子结构对DPP-4的抑制活性(IC50)