糖尿病的药物治疗-胰岛素及其类似物临床应用-上课用(1)

糖尿病的药物治疗－胰岛素及其类似物临床应用临床药学朱深银Ph.D2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗2内容糖尿病概述糖尿病治疗目标糖尿病的治疗及药物分类胰岛素与其类似物的临床应用胰岛素及类似物与口服降糖药物的联合应用2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗3糖尿病概述糖尿病（diabetesmellitus，DM）的发病情况全球超过2.5亿，每10秒钟就有2人被诊断为新发糖尿病，1人死于糖尿病相关性疾病。我国1980年患病率为0.67%，1994年达2.51%，1996年3.6%，目前患病总人数约5000万，每年新增病人近100万。2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗4糖尿病概述糖尿病的分型1型糖尿病2型糖尿病：占90％以上特殊类型糖尿病遗传缺陷、药物或化学物质性、继发性、相关联的其他遗传缺陷者妊娠期糖尿病2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗5糖尿病特点由胰岛素分泌或/和作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群糖代谢紊乱、蛋白质和脂肪代谢异常、代谢综合征久病者可引起多系统慢性并发症严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。糖尿病概述糖尿病的病理生理学碳水化合物消化酶葡萄糖β-细胞分泌缺陷肝糖产生过多靶组织存在胰岛素抵抗葡萄糖摄取减少脂肪分解过多2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗7危害性危害大，高致残、高死亡久病可发生慢性并发症:大血管并发症，微血管并发症是导致病人残疾和死亡的主要原因死亡的第四大疾病防治面临的挑战认识不足：早期无症状，不引起重视，宣传混乱治疗不达标糖尿病概述2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗8糖尿病的治疗－综合治疗糖尿病教育和自我监测血糖饮食治疗运动治疗药物治疗降血糖治疗针对危险因素和并发症的治疗2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗9糖尿病治疗目标糖尿病诊断标准（静脉血浆）空腹血糖（FPG）≥7.0mmol•L-1随机血糖或者OGTT2h血糖≥11.1mmol•L-1糖尿病治疗目标长期、稳定控制血糖－减少并发症发生针对代谢紊乱的危险因素－纠正脂代谢紊乱、控制血压、减重、阿司匹林和戒烟血糖控制良好标准（WHO推荐)空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-12009-2-26朱深银糖尿病药物治疗10降血糖药物分类-作用环节针对胰岛素不足的药物胰岛素制剂、胰岛素降解抑制剂、胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）针对胰岛素抵抗的药物噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)、双胍类药物、胰岛素受体激动剂针对葡萄糖产生过多的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂、糖异生抑制剂2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗11降血糖药物分类-给药途径胰岛素及其类似物口服降糖药2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗12常用口服降血糖药的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素剂磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进靶组织对葡萄糖摄取和利用的药物双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物:α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗13胰岛素来源及结构分泌：胰岛B细胞(占胰岛细胞总数的60%)调控：血糖上升，刺激胰岛素的分泌结构：小分子量蛋白质，有A、B两个肽链，由51个氨基酸残基组成，人胰岛素分子量为5808来源：动物（猪或牛）、半合成人胰岛素、基因重组人胰岛素、人胰岛素类似物2009-2-2614朱深银糖尿病药物治疗INSULIN结构SSA-chain21aaSSSS28B-chain30aa2921种属差异：A链－A8A10,B链－B30类似物：A链－A21,B链－B28B292009-2-26朱深银糖尿病药物治疗15胰岛素制剂纯化情况重结晶法(1970年以前)制剂中含相当多杂质，达1-2万ppm单峰胰岛素(monopeakinsulin)凝胶过滤法提纯杂质少于50ppm单组分胰岛素(monocomponentinsulin)凝胶过滤＋离子交换树脂层析杂质10ppm高纯度胰岛素凝胶过滤＋离子交换树脂层析杂质1ppm纯化的进步，大大减少了杂质蛋白免疫原性所引起的并发症胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗16人与动物胰岛素种属差异免疫原性上的差别人：免疫原性小过敏反应少生物学活性及药效学上的差别生物学活性基本无差别药效学：人RI皮下注射后吸收较快，起效时间较早副作用人：过敏反应少，胰岛素抵抗轻,低血糖发生较多2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗17胰岛素主要生物学作用糖代谢促进肝和肌细胞摄取葡萄糖，并促进葡萄糖的储存和利用促进葡萄糖氧化,生成高能磷酸化合物降低血糖脂肪代谢促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存；抑制脂肪分解纠正酮症酸血症，引起脂代谢紊乱，血脂升高和肥胖蛋白质代谢促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质合成；抑制蛋白质分解发挥蛋白同化作用2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗18胰岛素药理学作用降血糖－治疗糖尿病促进蛋白质合成－治疗重症负氮平衡促进能量生成和K+进入细胞－纠正细胞内缺钾，用于心肌代谢治疗2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗19胰岛素适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病(包括继发性)2型糖尿病合并急性代谢紊乱、严重慢性并发症、围手术期、严重感染应激等肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药经饮食和口服降糖药联合治疗不能达标，合用或改用胰岛素初始空腹血糖很高，大于16.7mmol/L2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗20临床常用胰岛素制剂分类－作用时间长短超短效胰岛素(类似物)：门冬胰岛素、赖脯胰岛素短效胰岛素:RI,普通(速效/可溶性/中性)胰岛素中效胰岛素:NPH长效胰岛素:PZI超长效胰岛素(类似物)：甘精胰岛素、地特胰岛素预混胰岛素：双相胰岛素，超短效/短效+中效/长效2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗21常用的胰岛素制剂－正规胰岛素（RI）正规胰岛素（RI）：又称普通胰岛素、短效胰岛素、速效胰岛素、可溶性胰岛素、中性胰岛素。是唯一可以静脉注射的胰岛素制剂。临床上使用的制剂有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素（常规优泌林，诺和灵R）皮下注射30min～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。尚可通过静脉、肌肉、腹腔、胰岛素泵皮下给药。人胰岛素较猪胰岛素起效快，作用时间长。是控制餐后高血糖最常用的剂型，餐前30min皮下注射。小剂量静脉注射用于负氮平衡和心肌疾病。2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗22低精蛋白锌胰岛素（NPH），为中效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组成的混悬液，胰岛素与鱼精蛋白比例为1:1。临床上使用的制剂有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素（中效优泌林，诺和灵N）。皮下注射起效时间1.5h，达峰时间4～12h，维持时间18-24h。亦可肌肉注射。优点是皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险小，对胰岛素基础分泌量低的高血糖患者有利。提供胰岛素的日基础用量，是控制空腹高血糖最常用的剂型，睡前或早餐前皮下注射，常与短效配合使用。常用的胰岛素制剂－NPH2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗23精蛋白锌胰岛素（PZI），为长效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组成的混悬液，加大了鱼精蛋白比例。临床上使用的制剂只有猪胰岛素（国产）。仅皮下或肌肉注射，皮下注射3～4h起效，高峰时间12～20h小时，作用维持24-36h。可与正规胰岛素混合。优点是溶解度更低，皮下注射后释放更加缓慢，作用持续时间更长。提供基础胰岛素的日用量，用于控制空腹高血糖，每日注射一次，一般与短效配合使用。常用的胰岛素制剂－PZI2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗24预混胰岛素，又称双相胰岛素，为RI+NPH混合使用。优泌林30/70，30％为短效人胰岛素，70％为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2～8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。诺和灵30R，30％为短效人胰岛素，70％为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2～8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。诺和灵50R，50％为短效人胰岛素，50％为中效人NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用时间2~12h，持续时间16-24h。自行混合胰岛素，临床可根据需要将短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。常用的胰岛素制剂－预混胰岛素2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗25胰岛素制剂的不足短效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与生理性餐后高血糖同步在吸收过程中峰值出现迟缓，不能模拟生理性的基础分泌长效胰岛素制剂的临床应用不能完全符合生理性需要为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以得出“超短效”及“超长效的胰岛素类似物2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗26人胰岛素类似物(insulinanalogue)超速效和超短效胰岛素赖脯胰岛素Lispro:人胰岛素B链28位脯AA和29位赖AA互换门冬胰岛素Aspart:人胰岛素B链28位脯AA由门冬AA替代超长效胰岛素甘精胰岛素Glargine:人胰岛素A链21位门冬酰胺由甘AA替代，B链30位C端加2个精AA地特胰岛素Detemir:去除了人胰岛素B链30位aa，在B链第29位赖氨酸上连接了一个14-C脂肪酸链，添加一定的Zn+。2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗27人胰岛素类似物－超短效胰岛素赖脯胰岛素Lispro，门冬胰岛素Aspart皮下注射吸收较快，10-20分钟起效，1-3h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3-5h左右特点：与普通短效相比，吸收速度快，起效迅速，作用持续时间短。尤其适用于以下患者：吸收快，可在即将进餐时皮下注射对餐后高血糖更有效作用时间短，尤适餐间或餐前出现低血糖患者可与中效胰岛素配合使用，控制餐后高血糖2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗28人胰岛素类似物－超长效胰岛素甘精胰岛素Glargine，地特胰岛素Detemir皮下注射吸收缓慢平稳，1.5h起效，有效作用时间达22h，几乎无峰值出现。特点：皮下注射后，释放长效、平稳，无峰值血药浓度，一日用药一次。最适合基础胰岛素替代治疗，睡前注射一次，可有效控制空腹血糖，而不易发生低血糖。能与短效或超短效胰岛素混合，生成一种集短效与长效一体的混合制剂。也可与口服降糖药配合使用。2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗29人胰岛素类似物预混制剂混合组成：超短效胰岛素＋中效胰岛素BIAsp30：Aspart30%+NPH70%NOVOMix30：Aspart30%＋鱼精蛋白Aspart70%HumalogMix25：Lispro25%+鱼精蛋白Lispro75%HumalogMix50：Lispro50%+鱼精蛋白Lispro50%2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗30024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®R024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®N2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗31024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®30R024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®50R2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗32常用重组人胰岛素制剂的效应时间胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间超短效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效长效含精蛋白NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4