药动学

第三章药物代谢动力学药物的跨膜转运药物的体内过程药动学的基本概念和主要参数第一节药物的跨膜转运生物膜结构示意图由于生物膜具有脂质性的特点，只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。极性大得药物如何转运？极性大的药物，分子量小的（200Da以下）通过膜孔转运，分子量大的通过特殊载体转运。简单扩散载体转运主动转运易化扩散药物通过细胞膜的方式（一）被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。跨膜转运1、膜孔扩散（又称膜孔滤过）-----指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜孔（亲水通道）的转运方式。口服药物?肠黏膜上皮细胞膜孔小。肌注药物?毛细血管及淋巴管的内皮细胞膜孔较大。肾脏：肾小球毛细血管壁，药物能滤过吗？水、乙醇、尿素等肾小球毛细血管内皮孔道，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过.肾小球肾炎蛋白尿注意绝大多数药物可以经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过，但脑组织除外。脑内除了垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛外，大部分毛细血管壁没有孔隙，所以---------药物不能以滤过方式进入脑组织。2、脂溶扩散（简单扩散）•药物多脂溶性，可溶于膜的类脂质中扩散通过。特点：转运速度与药物脂溶性（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关最常见、最重要影响脂溶扩散的因素：①膜面积和膜两侧的药物浓度差。（能收缩血管的药物吸收慢）②药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。离子障—非离子型药物可自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧，此现象称“离子障”现象。掌握Handerson-Hasselbach公式[A][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少[A][HA]10pKa-pH=A+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2=105[A][HA]10pH-pKa==104-2=102总量100001总量101如果色甘酸钠在某PH环境下解离了9%，问此时的PH值是多少？PH对药物转运的影响例1：某病人因故服用戊巴比妥钠（酸性药物，Pka=7.4），马医生用维生素C抢救，尿液酸化为5.4，另一位朱医生用苏打水使尿液碱化为9.4，哪位医生处置正确？例2：吗啡（弱碱性）中毒洗胃，促进毒物的排除，为什么？血液PH=7.4，胃：酸性，肠道：碱性•胃（酸性）肠（碱性）非解离型多血液PH=7.4吗啡非解离型多注意大多数碱性药物为含氮化合物---------1个氮原子和1、2、3、4个碳原子形成的键分别为伯胺、仲胺、叔胺、季胺。季胺带电荷，碱性强，不易过脂质膜。弱电解质的解离度在PH变化较大的体内对药物转运的影响更大。如胃：1.5~7，尿液：5.5~8。酸化和碱化尿液对排毒有重要临床意义。在水里或熔化状态下只有一部分电离成离子的化合物，叫弱电解质。酸性药物中毒：碱化尿液—用碳酸氢钠、抑制碳酸苷酶的利尿剂碱性药物中毒：酸化尿液----氯化铵、汞利尿剂乳汁（PH=7.0），血液（PH=7.4），母亲服用吗啡会影响婴儿吗？（二）载体转运：指药物首先与生物膜上相应的载体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。主动转运是一种逆浓度(或电位)差的转运，易化扩散顺浓度差。跨膜转运载体转运主要发生在肾小管（主动分泌）、胆道、血脑屏障、胃肠道。P-糖蛋白就是一种重要的主动转运载体。1、主动转运——指逆浓度差的载体转运，需消耗能量。1、低浓度——高浓度，“逆流转运”。2、靠膜上特异性载体蛋白（跨膜蛋白）或酶等转运，如钠钾泵、钙泵、胺泵等。例：儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡青霉素从肾小管主动分泌丙磺舒和青霉素合用：竞争同一载体排泌，使青霉素延缓排出，作用时间延长。举例2、易化扩散(有教材称“特殊转运”)•顺浓度差的载体转运，不耗能。•Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通过易化扩散吸收。•扩散速度快（和脂溶扩散谁快？）•营养物质多为易化扩散。低血糖口服葡萄糖需要耗能的转运方式是？需要载体的转运方式是？不需耗能的转运方式有？主动转运主动转运、易化扩散简单扩散、膜孔扩散、易化扩散（三）膜动转运•胞饮----某些细胞膜上的特殊蛋白质与相应的大分子微粒具特殊亲和力，使细胞膜内陷形成小胞吞噬进入细胞。•胞吐----细胞内微粒被膜包围，移向细胞内侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。第二节药物的体内过程•吸收、分布、转化、排泄•吸收、分布、排泄----转运•转化、排泄----消除•转化----代谢一、吸收(Absorption)---药物由给药部位进入血液循环的过程。吸收最重要的影响因素是什么？给药途径：消化道给药注射给药吸入给药经皮给药1、消化道给药(1)舌下给药：脂溶性药物如硝酸甘油以简单扩散方式被吸收。优点：避免首关消除，吸收快，不受消化液消化酶的影响。(2)直肠给药避免不了“首关消除”，大部分药物仍可经痔上静脉通路到门静脉再到肝脏。优点：避免药物对上消化道的刺激。缺点：容量有限，吸收面积小，吸收不规则，量少。（3）口服给药---主要吸收部位在小肠，通过脂溶扩散吸收。停留时间长：4~5小时才到回盲部吸收面积大，经绒毛吸收血流丰富pH5-8，对药物解离影响小。•胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度小肠绒毛小肠粘膜环形皱褶上的大量微小的指状突起。小肠绒毛壁只有一层柱状上皮细胞，内有丰富的毛细血管和毛细淋巴管，有利于营养成分的吸收。绒毛壁的每一个柱状上皮细胞，面向肠腔那部分细胞膜上，还有许多微绒毛，其数量多达1700条，这样小肠吸收面积就增大600多倍，总吸收面积达100平方米以上。•理化性质—脂溶性高、亲水性低、分子量小、解离度低的，易过膜。•剂型---水剂较固体制剂易吸收。•工艺---影响吸收的速度和程度（影响生物利用度）•首关消除----口服给药后，部分药物在胃、肠道、肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。掌握口服给药的主要影响因素肠壁门静脉粪代谢代谢作用部位检测部位首关消除(Firstpasseliminaiton)不耐酸的青霉素胰岛素在肠道被水解硝酸甘油，90%失活药物的首关消除示意图•吸收环境---如个体差异、空腹、肠道功能（蠕动快，吸收时间短，药物吸收量少）、饮食影响、微生物环境等。驱虫药应避免与油性食物同服，为的是减少吸收，发挥局部驱虫作用。口服给药的影响因素PH--通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。吸收环境的PH对吸收也有很大影响弱酸性药物酸性环境解离少易过膜吸收多碱性环境解离多难过膜吸收少弱碱性药物解离多难过膜吸收少解离少易过膜吸收多2、注射给药：皮下注射、肌肉注射、静脉注射动脉注射、静脉滴注、椎管内注射、关节腔注射、心室注射等。最常用？•皮下、肌肉注射：经结缔组织扩散，经毛细血管的内皮细胞间隙通过膜孔吸收入体循环。简单扩散＋滤过，吸收快而全；毛细血管壁孔（d400nm），大多水溶性药可滤过。•动脉注射：如纤溶药直接用导管注入冠脉治疗“心梗”。•椎管内注射：如腰麻（蛛网膜下腔麻醉）或脑脊髓膜炎患者。吸收速度与局部循环有关，热敷或按摩可加速吸收。3、吸入给药（呼吸道给药）•特点：肺泡表面积大（约200M2），血流丰富（肺毛细血管面积80M2），吸收迅速。颗粒要小于2微米。气雾剂、喷雾剂颗粒较大（5微米直径），用于鼻咽部的局部治疗。如：亚硝酸异戊酯。4、经皮给药皮肤不透水，但脂溶性药物或毒物可缓慢通过（有机磷）加入促皮吸收剂（硝酸甘油缓释贴皮剂）皮肤薄的地方也可透皮吸收。（起效慢）透皮剂促进药物渗透吸收的原理：1.改变皮肤角质层细胞排列作用：位于类脂基质层结构中的腔隙象征着可渗透的微观区域。正常情况下,这些腔隙微小,独立于角质细胞间隙中,在此状态下,药物进入角质层的渗透性很低。但在渗透促进剂的作用下,这些腔隙膨胀、扩展并使相邻的腔隙融合,最终形成网状的腔隙系统,构成渗透路径,从而有利于物质分子通过角质层。2.使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道：促透剂渗入皮肤皮脂腺管内,溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞,降低皮脂腺管内的疏水性。3.有扩张汗腺和毛囊开口的作用：促透剂通过膨胀和软化角质层,使汗腺、毛囊的开口变大,有利于药物通过而促进药物透皮吸收。如冰片和薄荷油对皮肤具有刺激性,可使皮下毛细血管扩张,从而发挥促渗作用。不同给药方式的吸收快慢吸入肌注皮下注射口服直肠皮肤二、分布----指药物吸收后随血液循环到各组织间液和细胞内液的过程。决定药物在体内分布的因素：药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。1、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄。D+PDP[暂时失活]P：血浆蛋白影响分布的因素弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除白蛋白外，还与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。•特点：1）差异性-不同药物、不同个体、不同年龄，结合差异大；2）暂时失活和暂时贮存；3）可逆性；4）饱和性及竞争性。多种药物可竞争性与血浆蛋白结合。联合用药会出现相互影响。与血浆蛋白结合资料在合成蛋白质的过程中，肝脏除合成本身蛋白质外，还合成大量的血浆蛋白质。血浆中除部分球蛋白，特别是γ-球蛋白外，其余的球蛋白、全部白蛋白和纤维蛋白原都在肝内合成，因此当肝脏受损时，便可影响血浆蛋白质的浓度，使血浆蛋白质，特别是白蛋白含量降低。肝硬化某男，73岁，登山后回家休息，第二天醒来说话不清，左侧上下肢不能自由活动，CT检查为脑血栓。用双香豆素防血栓扩大。有发热、关节疼痛，加用保泰松治疗。5天后突发神志不清，口吐白沫，抽搐、惊厥、昏迷，多处皮下组织瘀斑，抢救无效死亡。原因？病例分析诊断结果：脑血栓并发脑溢血原因：结合型游离型双香豆素99%1%（抗凝）+保泰松98%2%（抗凝过度）结合型游离型A药99%1%B药50%50%A、B同用时，对血浆蛋白结合率高的药物作用要明显。A、B同用，哪个药物作用明显？98%2%49%51%•药物还可与体内物质竞争血浆蛋白结合。如：磺胺药可竞争胆红素与血浆蛋白的结合，游离胆红素增多，可引起新生儿黄疸。磺胺甲恶唑2、药物与组织的亲和力，例子：碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。氯喹---肝脏浓度高汞、砷、锑---肝、肾影响分布的因素3、特殊屏障：(1)血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小、脂溶性高、游离的药物易通过血脑屏障。血浆蛋白结合率脑脊液浓度磺胺嘧啶（SD）低高磺胺噻唑（ST）高低影响分布的因素哪个用于治疗脑膜炎？血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低、极性高难通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症、新生儿，通透性↑治疗脑膜炎药物的选择？(2)胎盘屏障：胎盘绒毛膜和子宫血窦间的屏障。胎盘屏障通透性高，大部分药物可通过此屏障。母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易解离。妊娠期用药须十分谨慎（沙利度胺）（3）血眼屏障血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。血眼屏障药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，血眼屏障导致。脂溶性、小分子药物比水溶性药物易过血眼屏障。举例：新斯的明和毒扁豆碱治疗青光眼的疗效区别。4、体液PH：如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆