马兜铃酸肾病

马兜铃酸肾病肾损害李瑛中南大学湘雅二医院肾脏内科中南大学肾脏病研究所•1993年“Chineseherbnephropathy”中草药肾病(比利时)•1999年“Aristolochicacidnephropathy”马兜铃酸肾病（中国）1964年,我国吴松寒首次报告了2例病人因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭1.研究背景急、慢性肾功能衰竭的常见原因之一2001年北京报道慢性马兜铃酸肾病占该科肾小管间质疾病的4/5停药，病情仍进行性发展缺乏有效治疗，预后差马兜铃酸肾病的临床重要性肾小管间质病变的病理特点：炎细胞浸润(淋巴,单核细胞)小管萎缩肾间质纤维化小管上皮细胞坏死，脱落，不能再生;间质很少细胞浸润;马兜铃酸肾损害的特殊之处含马兜铃酸的中药材马兜铃属植物约有200余种，其中常用关木通，广防已，马兜铃，天仙藤，青木香，寻骨风，朱砂莲等马兜铃酸A马兜铃酸B马兜铃酸C马兜铃酸D马兜铃次酸马兜铃酸内酰胺马兜铃酸内酯马兜铃酸成份关木通：马兜铃酸A,马兜铃酸B广防己：马兜铃酸A,马兜铃酸B,马兜铃酸C,马兜铃酸内酰胺青木香：马兜铃酸A,马兜铃酸B马兜铃酸C,马兜铃酸内酰胺马兜铃：马兜铃酸A,马兜铃酸C,马兜铃次酸寻骨风：马兜铃酸A,马兜铃酸D,马兜铃酸内酯含马兜铃酸中药马兜铃酸成份尿路结石泌尿系统感染肾小球肾炎妇科感染便秘胃炎神经性耳聋肝病，黄疸痤疮服用含马兜铃酸属中药的病因马兜铃酸属中药的作用利尿,通乳,清热,泻火龙胆泻肝丸冠心苏合胶囊妇科分清丸复方珍珠暗疮片分清止淋丸当归四逆散排石颗粒导赤散，八正散甘露消毒丹耳聋丸，通乳丹含马兜铃酸的中成药有关中药饮片及中成药中马兜铃酸含量的检测制剂生产厂家规格AA含量*关木通饮片北京同仁堂饮片厂6.23H号（冲剂）深圳皮肤病防治研究所未标明0.599冠心苏合胶囊天津市第五中药厂0.35g/粒0.48分清止淋丸北京中药二厂18g/袋0.337龙胆泻肝丸北京中药二厂6g/袋0.219妇科分清丸内蒙古五原中药厂9g/袋0.219复方珍珠暗疮片沈阳东新药业有限公司0.3g/袋0.138耳聋丸唐山药业集团唐山市第三制药厂7g/丸0.121排石颗粒南昌济生制药厂20g/袋0.03*为每g制剂中的马兜铃酸mg含量（mg/g）*单味木通煎剂*含木通的复方汤剂*含木通的中成药通常服用的剂型剂量和投药方式服药时间及累积剂量原先有无肾脏病基础不同个体对药物反应性的差异影响马兜铃酸肾损伤的因素一次性大剂量（单味木通煎剂，30g）一次性大剂量（含木通复方汤剂，50g）长期小剂量（含木通复方汤剂，3g/天90天，总量270g）长期小剂量（含木通中成药，0.86g/天5年，总量860g）剂量，疗程，累积剂量存在明显差异服用剂量及疗程的多样性1999年黎磊石院士最早提出马兜铃酸具有“胞浆毒”的特性，长期滞留在细胞内导致肾损害。2.马兜铃酸肾损伤的作用机制肾小管上皮细胞坏死、凋亡或变性、萎缩肾间质成纤维细胞活化肾小管上皮细胞活化、转分化肾间质细胞外基质蓄积肾脏纤维化急性AAN慢性AANDNA加合物基因突变肿瘤马兜铃酸刺激肾脏损害表现＋肾外损害表现＋可能并存基础疾病（包括肾脏疾病）表现;其中，肾外损害表现主要是：上消化道症状（恶心、呕吐、上腹不适等），血小板减少及肝功能受损等。可能并存基础疾病（包括肾脏疾病）有：肾小球疾病（如IgA肾病），尿路结石等。3.临床表现肾脏损害表现为三种类型A.急性马兜铃酸肾病B.慢性马兜铃酸肾病原无肾小球疾病原有肾小球疾病（肾小球疾病类型）C.慢性肾小管-间质功能障碍临床表现：非少尿或少尿性ARF，同时伴有药物过量中毒的其它表现,如恶心,呕吐，肝功能损害，贫血，血小板减少等。尿检：肾小管性蛋白尿尿NAG酶，尿RBP明显升高可伴糖尿，氨基酸尿，肾小管酸中毒和低渗尿。急性马兜铃酸肾病肾脏体积：双肾大小正常或增大肾脏病理：肾小管上皮细胞刷状缘脱落,上皮细胞浊肿，颗粒变性及坏死，脱落,肾小管裸膜。间质增宽,轻度水肿,小动脉内皮细胞肿胀，弹力层分层透明变性。肾小球病变很轻。肾脏纤维化肾小管上皮细胞坏死、凋亡或变性、萎缩肾间质成纤维细胞活化肾小管上皮细胞活化、转分化肾间质细胞外基质蓄积急性AAN慢性AANDNA加合物基因突变肿瘤马兜铃酸刺激1.长期服用含木通中成药2.较长期服用含木通汤剂3.大剂量木通肾毒性之迁延慢性马兜铃酸肾病临床表现：肾功能呈进行性减退，贫血，高血压等。尿检：少量蛋白尿,低渗尿可伴糖尿，氨基酸尿，尿NAG酶，尿RBP升高肾小管酸中毒。慢性马兜铃酸肾病肾脏体积：双肾萎缩。肾脏病理：广泛肾间质纤维化，以皮质和皮髓交界处更为严重，少量散在细胞浸润。伴间质血管病变，肾小球缺血，纤维化。原有肾炎病史少尿性ARF大量蛋白尿血尿高血压肾小球病变无肾炎病史非少尿性ARF少量，小管性蛋白尿一般无血尿一般无高血压一般无肾小球病变肾脏基础疾病对临床表现的影响肾脏纤维化肾小管上皮细胞坏死、凋亡或变性、萎缩肾间质成纤维细胞活化肾小管上皮细胞活化、转分化肾间质细胞外基质蓄积急性AAN慢性AANDNA加合物基因突变肿瘤马兜铃酸刺激长期小剂量累积中毒（中成药），肾脏萎缩，间质广泛寡细胞纤维化。伴血管病变，肾小球缺血性改变明显。高血压发生率高。间断小剂量服用AA药物后数月出现症状，主要表现为肾小管酸中毒和或Fanconi综合征，同时伴肾小管浓缩功能障碍，而血清肌酐和尿素氮基本正常。慢性肾小管-间质功能障碍肾脏病理：病理改变轻，主要为肾小管变性，部分崩解脱落和萎缩，肾间质无明显病变或轻度水肿。肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。对于明确由含马兜铃酸中草药中毒造成肾脏损害者，诊断为：马兜铃酸肾病对于不能明确由含马兜铃酸中草药中毒造成肾脏损害者，诊断为：**药物中毒的肾脏损害但不论上述何种情况，都应综合用药史及临床病理改变，明确是急性中毒，还是慢性中毒，最后作出诊断。如:急性马兜铃酸肾病，慢性马兜铃酸肾病急性**药物中毒的肾脏损害，慢性**药物中毒的肾脏损害4.诊断1.临床表现＋肾脏病理＋用药史2.排除其它导致急性或慢性间质性肾炎的病因诊断依据有服用含有马兜铃酸成分中药史肾功能损害贫血糖尿氨基酸尿肾小管性酸中毒低尿酸血症提示马兜铃酸肾毒性损伤的临床特点诊断内容:1.急性马兜铃酸肾病（注明含马兜铃酸的药物）2.慢性马兜铃酸肾病（注明含马兜铃酸的药物）A原无肾小球疾病B原有肾小球疾病（肾小球疾病类型）3.马兜铃酸肾病－慢性肾小管-间质功能障碍（注明含马兜铃酸的药物））1.立即停用含马兜铃酸的药物，禁用含马兜铃酸的其它药物。2.连续性血液净化,指征同ARF。3.促进损伤肾小管修复，应用大剂量冬虫夏草和（或）虫草制剂。急性马兜铃酸肾病5.根据肾脏损害类型分型治疗4.早期即行抗纤维化治疗，服用大黄制剂，如新肾炎胶囊或炎黄保肾片。5.不用激素6.视轻重缓急对症处理（水电酸碱平衡;防感染;营养支持等）。1.立即停用含马兜铃酸的药物，禁用含马兜铃酸的其它药物。2.非透析保肾治疗1)注意保护尿量。2)注意改善纠正贫血。3)控制血压（120/80mmHg）。药物首选ARB和（或）ACEI。但SCR＞3mg/dl，不再用ACEI。＊（饮食＋酮酸）＋EPO＋ARB4)抗纤维化治疗，服用大黄制剂5)促进损伤肾小管修复，应用冬虫夏草和（或）虫草制剂，6)禁用激素及其它免疫抑制剂。慢性马兜铃酸肾病(原无肾小球疾病)3.肾脏替代治疗－透析或肾脏移植特殊点：只要尿量不少，血压控制理想，贫血纠正，无电解质失衡（特别是高钾血症），患者无明显不适，仍适合非透析保肾治疗者，不一定单因SCR升高明显，而较早开始透析。可继续非透析保肾治疗一段时间。慢性马兜铃酸肾病，不是肾脏移植禁忌证。治疗:根据原肾小球疾病类型，可同时进行相应治疗（参见有关肾小球疾病治疗）。可视情应用激素，雷公藤多甙及其它免疫抑制剂。余同慢性马兜铃酸肾病－原无肾小球疾病型。慢性马兜铃酸肾病(原有肾小球疾病)强调及时调整水电酸碱平衡，特别是及时处理低钾血症及肾小管酸中毒。余同急性或慢性马兜铃酸肾病。慢性肾小管-间质功能障碍6.马兜铃酸致泌尿道肿瘤肾脏纤维化肾小管上皮细胞坏死、凋亡或变性、萎缩肾间质成纤维细胞活化肾小管上皮细胞活化、转分化肾间质细胞外基质蓄积急性AAN慢性AANDNA加合物基因突变肿瘤马兜铃酸刺激•1999年Cosyns等报道4/10患者•2000年Nortier和Vanherweghem等报道17/39患者发生肾盂和或输尿管移行细胞癌•李瑛,刘志红,郭啸华,苏建,陈朝红,周虹,黎磊石.马兜铃酸致肾小管上皮细胞DNA损伤的实验研究.肾脏病与透析肾移植杂志，2004；13(1)：7-12•李瑛,刘志红,郭啸华,苏建,黎磊石.马兜铃酸致肾小管上皮细胞DNA损伤的逆转性实验.肾脏病与透析肾移植杂志，2005;14(2):101-104•刘志红,李瑛,裘奇,李恒,陈惠萍,张真,黎磊石.马兜铃酸I致大鼠急性肾损伤的远期效应及其致肿瘤作用.肾脏病与透析肾移植杂志，2003；12(4)：318-323大鼠肾脏肿瘤样增生：肾脏大体标本大多无明显外观改变，部分可见肿块。肿块大小不一，小者直径2－3mm，外观可见白色点状颗粒，切面观可见肿块在皮质或皮髓交界处呈浸润性或囊性生长，肾脏形态正常大鼠肾脏间叶性肿瘤肾脏间叶性肿瘤常形成肿块。肿块大小不一，直径介于1.0－2.5cm，外观呈白色或灰白色，病变多位于肾脏的一极，病变区域呈膨胀性生长，体积增大，表面突起，肾脏正常形态发生改变。病变区域占整个肾脏的1/6－1/2不等。谢谢!