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骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014年版）解读读廊坊市中医院血液科MKTDACINJ201224002主要内容1.概述2.诊断3.治疗骨髓增生异常综合征（MDS）•MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.可自我复制的“原始”细胞髓系共同祖细胞淋系共同祖细胞原始巨核细胞原红细胞原单核细胞原始粒细胞巨核细胞网状细胞血小板红细胞粒细胞B淋巴细胞单核细胞造血干细胞细胞遗传学MDS的发病机制Lancet2014;383:2239–52免疫攻击环境暴露衰老放疗和化疗（微）环境变化（成骨细胞功能障碍？），免疫失调体细胞基因突变（表观遗传调控因子，剪接体基因）表观遗传学改变（启动子甲基化）联合单倍剂量不足（中间缺失）祖细胞凋亡增加，分化缺陷间充质干细胞MDS-启动细胞MDS祖细胞细胞减少克隆选择（±额外的遗传病变）向AML转化的风险AML克隆扩增HSCMesenchymalcelts5流行病学：MDS属于老年性疾病校正年龄发病率（/10万/年）美国MDS发病率（2007-2011，SEER）1总体发病率：4.9/10万人年1男性：6.7/10万人年女性：3.8/10万人年1.:2239–52（岁）n=20,541中位诊断年龄：65–70岁2中国MDS流行病学调查数据有限AnnHematol.2012;91(8):1321-2.发病率（/10万/年）中国MDS发病率（2004-2007，上海）总体发病率：1.51/10万人年男性：1.48/10万人年女性：1.54/10万人年中位诊断年龄：62岁发病率较低的原因：①由于种族差异和环境原因，亚洲人发病率可能比西方低；②诊断技术和方法存在差异；③使用了不同的诊断标准和分类n=156.089×105MDS患者5年相对生存率较低5年相对生存率（%）MDS患者5年相对生存率（2000-2002，HAEMACARE）总体5年相对生存率：30.8%（岁）n=3077Haematologica.2013;98(2):230-8.主要内容1.概述2.诊断3.治疗MDS的诊断标准两个必要条件一个确定标准MDS必要条件①持续一系或多系血细胞减少：红细胞（HGB110g/L）中性粒细胞[中性粒细胞绝对计数（ANC）1.5x109/L]血小板（PLT100x109/L）②排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS的诊断标准两个必要条件一个确定标准MDS确定标准①发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例≥10%；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；③原始细胞：骨髓涂片中达5%~19%；④MDS常见染色体异常中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS的辅助诊断标准疑似MDS不满足诊断标准辅助诊断标准高度疑似MDSICUSYESNOMDS①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；③骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（±集簇）形成显著和持久减少。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.需要与MDS鉴別的因素或疾病①维生素B12和叶酸缺乏；②接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等；③慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV感染；④自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病；⑤重金厲中毒、过度饮酒；⑥其他可累及造血干细胞的疾病–再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的MDS相鉴別）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）、阵发性睡眠性血红蛋内尿症（PNH）、急性白血病[尤其是伴有血细胞发育异常的形态学特点的患者或急性髓系白血病（AML）-M7]及其他先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等）中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.诊断方法•病史、体检•排除反应性发育异常•必需的检测项目–外周血细胞计数、网织红细胞–血清铁蛋白、维生素B12、叶酸–EPO水平–外周血涂片–骨髓涂片–骨髓病理–细胞遗传学检测•推荐的检测项目–荧光原位杂交技术–骨髓细胞流式细胞术检查•可选的检测项目–SNP-array–基因突变检测核心：细胞形态学检测、细胞遗传学检测中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.骨髓形态1骨髓病理23流式细胞学分子生物学4细胞遗传学检测FISH检测细胞形态学检测•红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常•环形铁粒幼红细胞•I型为无嗜天青颗粒的原始细胞；•II型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞原始细胞比例增高细胞发育异常5%~19%≥10%≥15%中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.外周血和骨髓中细胞发育不良的特征红细胞系粒细胞系巨核细胞系外周血红细胞大小不等粒细胞核分叶减少（假Pelger-Huet）血小板生长异质性红细胞异形粒细胞胞质低颗粒/脱颗粒巨大血小板嗜碱性颗粒原始细胞骨髓双核核异形大型单裂片的形式核间桥粒细胞核分叶减少（假Pelger-Huet）小双核不规则核边缘核分叶增多核分散巨幼红细胞样的变化假Chediak-Higashi颗粒小巨核细胞环形铁粒幼细胞粒细胞胞质低颗粒/脱颗粒脱颗粒细胞质内含体细胞大小不等胞质桥hemoglobinizationFringedcytoplasm空泡Blood.2013Oct24;122(17):2943-64.核出芽核间桥核碎裂多核核多分叶巨幼样变空泡PAS染色阳性红系病态表现环状铁粒幼细胞核分叶减少不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒胞体小假Chediak-Higashi颗粒异常增大Auer小体粒系病态表现小巨核细胞核分叶减少多核巨核系病态表现骨髓形态1骨髓病理23流式细胞学分子生物学4细胞遗传学检测FISH检测骨髓病理活检•通常在髂后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5cm。•意义：–有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病–提供患者骨髓内细胞增生程度，巨核细胞数量，原始细胞群体，骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息•方法：–Gomori银染色–原位免疫组化（immunohisto-chemical，IHC）检测标志：CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.Gomori银染色MDS1级多细胞骨髓纤维化(Gomori,400x).SpecialTechniquesAppliedtoBoneMarrowBiopsiesintheDiagnosisofMyelodysplasticSyndromes.Connection2010;195-202.原位免疫组化（IHC）MDS.CD34免疫组化染色显示原始细胞略有增加，显示肿瘤状态LeukRes.2007Dec;31(12):1609-16.骨髓形态1骨髓病理23流式细胞学分子生物学4细胞遗传学检测FISH检测细胞遗传学检测•染色体核型检测，分析≥20个骨髓细胞的中期分裂象特异性诊断价值-7/7q-、-5/5q-、i(17q)/t(17p)、-13/13q-、11q-、12p-/t(12p)、9q-、idic(X)(q13)、t(11；16)(q23；p13.3)、t(3；21)(q26.2；q22.1)、t(1；3)(p36.3；q21.2)、t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21；q26.2)、t(6；9)(p23；q34)中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.常见染色体异常的发生率40%~60%的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和-Y最为多见。MDS重现性染色体异常发生率Blood.2013Oct24;122(17):2943-64.FISH检测应用的时机形态发育不良/血细胞持续减少常规检测充足（≥20个染色、分散良好的中期分裂相）不适合FISH检测（20个染色、分散良好的中期分裂相）临床适合进行有针对性的FISH检测AmJClinPathol.2010Feb;133(2):260-4.MDSYesNo骨髓形态1骨髓病理23流式细胞学分子生物学4细胞遗传学检测FISH检测流式细胞术检测•目前尚未发现MDS特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术对于低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴別诊断有应用价值。•对于无典型形态、细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，流式细胞术检测有≥3个异常抗原标志，提示MDS的可能。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.应用二代测序技术，944例MDS患者进行了104种常见突变基因的测序，89.5%可检出至少1种异常分子生物学检测Leukemia.2014Feb;28(2):241-7.小结：MDS的诊断方法中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.骨髓增生异常综合征分型FAB分型•1982年FAB协作组提出以形态学为基础的MDS分型体系•主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特別是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，FAB类型外周血骨髓难治性贫血（RA）原始细胞1%原始细胞5%环形铁粒幼红细胞性难治性贫血（RAS）原始细胞1%原始细胞5%，环形铁粒幼红细胞有核红细胞的15%难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）原始细胞5%原始细胞5%~20%难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-t）原始细胞≥5%原始细胞20%而30%；或幼稚粒细胞出现Auer小体慢性粒-单核细胞白血病（CMML）原始细胞5%，单核细胞绝对值1×109/L原始细胞5%~20%中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.WHO（2008）分型•1997年WHO开始修订MDS的FAB分型方案。•2008年WHO推出了修订的MDS分型方案（WHO2008），MDS患者均应按照WHO2008分型方案进行诊断分类。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS2008年WHO修订分型分型外周血骨髓难治性血细胞减少伴单系发育异常(RCUD)难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少（RN）难治性血小板减少（RT）一系或两系血细胞减少a原始细胞无或少见（1%）b一系发育异常；发育异常的细胞占该系细胞10%或以上原始细胞5%环状铁粒幼红细胞15%难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞(RARS)贫血无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15%仅红系发育不良原始细胞5%难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）血细胞减少原始细胞无或少见（1%）b无Auer小体单核细胞1x109/L≥两系发育异常的细胞≥10%原始细胞5%无Auer小体±环状铁粒幼细胞≥15%；难治性贫血伴原始细胞增多-1(RAEB-1)血细胞减少原始细胞5%b无Auer小体单核细胞1x109/L一系或多系发育异常；原始细胞5%-9%b无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2(RAEB-2)血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体c单核细胞1x109/L一系或多系发育不良原始细胞10%-19%有或无Auer小体cMDS-未分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞≤1%b一系或多系发育异常细胞10%同时伴细胞遗传学异常原始细胞5%#MDS伴单纯5q-贫血血小板正常或升高